Природний синтез інсуліну та біохімія його вироблення в організмі відбувається при кожному прийомі їжі. Поліпептидний гормон інсуліну виробляється в підшлунковій залозі та бере активну участь у процесі засвоєння поживних речовин і в синтезі білків, жирних кислот. Вуглеводи, що містяться в їжі, трансформуються в глюкозу – основне джерело енергії.

Інсулін сприяє всмоктуванню глюкози та інших цукрів із плазми крові у м'язові тканини.Надлишки трансформуються у жирову тканину. Інсулін у печінці сприяє перетворенню жирних кислот з крові на жирові відкладення та активно живить існуючі жирові тканини.

Біохімія інсуліну добре вивчена, у ній майже не залишилося білих плям. За дослідження в галузі будови та структури інсуліну, біохімії отримано вже кілька Нобелівських премій. Це перший гормон, який вдалося синтезувати штучно та отримати у кристалічній формі.

У промислових масштабах виконується виробництво штучного інсуліну, розробляються зручні системи контролю цукру в крові та пристрої, що забезпечують максимально безболісне введення гормону в організм.

Біохімія інсуліну полягає у посиленні та прискоренні проникнення глюкози через клітинні мембрани. Додаткова стимуляція інсуліну прискорює транспорт глюкози вдесятеро.

Механізм дії інсуліну та біохімія процесу наступна:

1. Після введення інсуліну відбувається збільшення кількості спеціальних транспортних білків у клітинних мембранах. Це дозволяє максимально швидко та з мінімальними енергетичними втратами вивести глюкозу з крові та переробити надлишок у жирові клітини. При дефіциті власного вироблення інсуліну для підтримки необхідної кількості транспортних білків потрібна подальша стимуляція інсуліном.
2. Інсулін підвищує активність ферментів, що беруть участь у синтезі глікогену за допомогою складного ланцюжка взаємодій та інгібує процеси його розпаду.

Біохімія інсуліну включає не тільки участь у метаболізмі глюкози. Інсулін активно включений у метаболізми жирів, амінокислот, синтез білків. Також інсулін позитивно впливає на процеси генної транскрипції та реплікації. У серці людини, скелетних м'язах, інсулін служить для транскрипції понад 100 генів

У печінці та безпосередньо жирових тканинах, інсулін пригальмовує механізм розпаду жирів, в результаті концентрація жирних кислот безпосередньо в крові, знижується. Відповідно, знижується ризик відкладень холестерину в судинах і відновлюється пропускна здатність стінок судин.

Синтез жирів у печінці під впливом інсуліну стимулюється ацетилСоА-карбоксилазними та ліпопротеїнліпазними ферментами. Таким чином очищається кров, жири виводяться із загального потоку крові.

Участь у ліпідному обміні полягає у наступних ключових моментах:

• Посилюється синтез жирних кислот при активації ацетил-КоА-карбоксилази;
• Знижується активність тканинної ліпази, гальмується процес ліполізу;
• Виконується гальмування формування кетонових тіл, оскільки вся енергія перенаправляється на синтез ліпідів.

Гормон у формі препроінсуліну синтезується в спеціальних бета-клітинах острівців Лангерганця, розташованих у підшлунковій залозі. Загальний обсяг острівців становить близько 2% загальної маси залози. При зниженні активності острівців виникає дефіцит синтезованих гормонів, гіперглікемія, розвиток ендокринних захворювань.

Після відщеплення від препроінсуліну особливих сигнальних ланцюжків, формується проінсулін, який складається з А і В ланцюжків зі С-петидом. У міру дозрівання гормону протеїнази захоплюють пептидний ланцюжок, який заміщається двома дисульфідними мостами. Дозрівання відбувається в апараті Гольджі та в секреторній гранули бета клітин.

Зрілий гормон містить 21 амінокислоту в ланцюжку А і 30 амінокислот у другому ланцюгу. Синтез займає в середньому близько години, як і більшості гормонів негайного дії. Молекула відрізняється стабільністю, амінокислоти, що заміщають, зустрічаються на малозначимих ділянках поліпептидного ланцюжка.

Рецепторами, які відповідають за інсуліновий обмін, є глікопротеїди, розташовані безпосередньо на клітинній мембрані. Після захоплення та виконання обмінних процесів, структура інсуліну руйнується, рецептор повертається на поверхню клітини.

Стимулом, що провокує викид інсуліну, є підвищення рівня глюкози. За відсутності спеціального білка – транспортера у плазмі крові, період напівжиття становить до 5 хвилин. Необхідності додаткового білку для транспорту немає, оскільки гормони потрапляють безпосередньо в панкреатичну вену і звідти у ворітну. Печінка - головна мета для гормону. При попаданні в печінку свій ресурс виробляє до 50% гормону.

Незважаючи на те, що принципи дії з доказовою базою - собакою, зі штучно викликаним діабетом при видаленні підшлункової залози, були пред'явлені наприкінці 19 століття, на молекулярному рівні механізм взаємодії продовжує викликати бурхливі суперечки і не до кінця вивчений. Це стосується всіх реакцій з генами та гормональним обміном. Для лікування діабету свинячий та телячий інсулін почав застосовуватися у 20-х роках 20 століття.

Чим небезпечна нестача інсуліну в організмі

При нестачі природного вироблення інсуліну або при надлишку вуглеводів, що надходять з їжею, виникають передумови розвитку цукрового діабету – системного захворювання обміну речовин.

Характерними ознаками початкової стадії порушень обмінних процесів стають такі симптоми:

Розуміння механізму дії інсуліну та загальної біохімії процесів в організмі допомагає побудувати правильні схеми харчування і не наражати організм на небезпеку, вживаючи підвищені дози глюкози в чистому вигляді, наприклад, як легкий стимулятор, або підвищені дози швидких вуглеводів.

Чим небезпечна підвищена концентрація інсуліну

При посиленому харчуванні, підвищеному вмісті вуглеводів у їжі, екстремальних фізичних навантаженнях, природне вироблення інсуліну збільшується. Інсулінові препарати використовуються у спорті для збільшення росту м'язової тканини, збільшують витривалість та забезпечують покращену переносимість фізичних навантажень.

При припиненні навантажень чи ослабленні тренувального режиму, м'язи швидко стають в'ялими, відбувається процес відкладення жирів. Порушується гормональний баланс, що також призводить до цукрового діабету.

При діабеті 2 типу вироблення інсуліну в організмі залишається на нормальному рівні, але клітини набувають стійкості до його впливу. Для досягнення нормального ефекту потрібне суттєве збільшення кількості гормону. В результаті резистентності тканин, спостерігається загальна клінічна картина, подібна до нестачі гормону, але при його надмірному виробленні.

Чому з точки зору біохімічних процесів необхідно утримувати рівень глюкози в крові на рівні норми

Здається, синтезований інсулін здатний повністю вирішити проблему ускладнень цукрового діабету, швидко виводить глюкозу, нормалізує метаболізм. Відповідно, немає сенсу контролювати рівень цукру. Але це не так.

Гіперглікемія вражає тканини, до яких глюкоза вільно проникає без участі інсуліну. Страждає нервова система, кровоносна система, нирки, органи зору. Підвищення рівня глюкози впливає основні функції білків тканин, погіршується кисневе постачання клітин через змін гемоглобіну.

Глікозилювання порушує функції колагену – збільшується крихкість та вразливість судин, що веде до розвитку атеросклерозу. До характерних ускладнень гіперглікемії відноситься набухання кристаліка ока, ушкодження сітківки, розвиток катаракти. Також уражаються тканини та капіляри нирок. Зважаючи на небезпеку ускладнень, при лікуванні цукрового діабету, бажано утримувати рівень цукру на рівні норми.

Інсулін є білок, що складається з двох пептидних ланцюгів. А(21 амінокислота) та У(30 амінокислот), пов'язаних між собою дисульфідними містками. Загалом у зрілому інсуліні людини присутня 51 амінокислота та її молекулярна маса дорівнює 5,7 кДа.

Синтез

Інсулін синтезується в β-клітинах підшлункової залози у вигляді препроінсуліну, на N-кінці якого знаходиться кінцева сигнальна послідовність з 23 амінокислот, що є провідником всієї молекули в порожнину ендоплазматичної мережі. Тут кінцева послідовність відразу відщеплюється і проінсулін транспортується до апарату Гольджі. На даному етапі в молекулі проінсуліну присутні А-ланцюг, В-ланцюгі С-пептид(англ. connecting- сполучний). В апараті Гольджі проінсулін упаковується в секреторні гранули разом із ферментами, необхідними для "дозрівання" гормону. У міру переміщення гранул до плазматичної мембрани утворюються дисульфідні містки, вирізається сполучний С-пептид (31 амінокислота) і формується готова молекула інсуліну. У готових гранулах інсулін знаходиться у кристалічному стані у вигляді гексамеру, що утворюється за участю двох іонів Zn 2+ .

Регуляція синтезу та секреції

Секреція інсуліну відбувається постійно, і близько 50% інсуліну, що вивільняється з β-клітин, ніяк не пов'язане з їдою або іншими впливами. Протягом доби підшлункова залоза виділяє приблизно 1/5 від запасів інсуліну, що є в ній.

Головним стимуляторомсекреція інсуліну є підвищення концентрації глюкози в крові вище 5,5 ммоль/л, максимуму секреція досягає при 17-28 ммоль/л. Особливістю цієї стимуляції є двофазне посилення секреції інсуліну:

• перша фазатриває 5-10 хвилин і концентрація гормону може 10-кратно зростати, після чого його кількість знижується,
• друга фазапочинається приблизно через 15 хвилин від початку гіперглікемії і продовжується протягом усього її періоду, що призводить до збільшення рівня гормону в 15-25 разів.

Чим довше у крові зберігається висока концентрація глюкози, тим більше β-клітин підключається до секреції інсуліну.

Індукція синтезуінсуліну походить від моменту проникнення глюкози в клітину до трансляції інсулінової мРНК. Вона регулюється підвищенням транскрипції гена інсуліну, підвищенням стабільності інсулінової мРНК та збільшенням трансляції інсулінової мРНК.

Активація секреціїінсуліну

1. Після проникнення глюкози в β-клітини (через ГлюТ-1 і ГлюТ-2) вона фосфорилюється гексокіназою IV (глюкокіназа, має низьку спорідненість до глюкози),
2. Далі глюкоза аеробно окислюється, при цьому швидкість окислення глюкози лінійно залежить від її кількості,
3. В результаті напрацьовується АТФ, кількість якого прямо залежить від концентрації глюкози в крові,
4. Накопичення АТФ стимулює закриття іонних K + -каналів, що призводить до деполяризації мембрани,
5. Деполяризація мембрани призводить до відкриття потенціал-залежних Ca 2+ -каналів і припливу іонів Ca 2+ в клітину,
6. Іони, що надходять Ca 2+ активують фосфоліпазу C і запускають кальцій-фосфоліпідний механізм проведення сигналу з утворенням ДАГ і інозитол-трифосфату (ІФ 3),
7. Поява ІФ 3 у цитозолі відкриває Ca 2+ -канали в ендоплазматичній мережі, що прискорює накопичення іонів Ca 2+ у цитозолі,
8. Різке збільшення концентрації в клітині іонів Ca 2+ призводить до переміщення секреторних гранул до плазматичної мембрани, їх злиття з нею та екзоцитозу кристалів зрілого інсуліну назовні,
9. Далі відбувається розпад кристалів, відділення іонів Zn 2+ та вихід молекул активного інсуліну в кровотік.

Схема внутрішньоклітинної регуляції синтезу інсуліну за участю глюкози

Описаний провідний механізм може коригуватися в той чи інший бік під дією інших факторів, таких як амінокислоти, жирні кислоти, гормониШКТ та інші гормони, нервове регулювання.

З амінокислот на секрецію гормону найбільше впливають лізині аргінін. Але власними силами вони майже стимулюють секрецію, їх ефект залежить від наявності гіперглікемії, тобто. амінокислоти лише потенціюють дію глюкози.

Вільні жирні кислотитакож є факторами, що стимулюють секрецію інсуліну, але також лише у присутності глюкози. При гіпоглікемії вони мають зворотний ефект, пригнічуючи експресію гена інсуліну.

Логічною є позитивна чутливість секреції інсуліну до дії гормонів шлунково-кишкового тракту. інкретинів(ентероглюкагону та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду), холецистокініна, секретина, гастрина, шлункового інгібуючого поліпептиду.

Клінічно важливим і певною мірою небезпечним є посилення секреції інсуліну при тривалому впливі соматотропного гормону, АКТГі глюкокортикоїдів, естрогенів, прогестинів. При цьому зростає ризик виснаження β-клітин, зменшення синтезу інсуліну та виникнення інсулінзалежного цукрового діабету. Таке може спостерігатися при використанні зазначених гормонів у терапії або при патологіях, пов'язаних з їхньою гіперфункцією.

Нервова регуляція β-клітин підшлункової залози включає адренергічнуі холінергічнурегуляцію. Будь-які стреси (емоційні та/або фізичні навантаження, гіпоксія, переохолодження, травми, опіки) підвищують активність симпатичної нервової системи та пригнічують секрецію інсуліну за рахунок активації α2-адренорецепторів. З іншого боку, стимуляція β 2 -адренорецепторів призводить до посилення секреції.

Також виділення інсуліну підвищується n.vagus , що у свою чергу знаходиться під контролем гіпоталамуса, чутливого до концентрації глюкози крові.

Мішені

Рецептори інсуліну перебувають практично всіх клітинах організму, крім нервових, але у різному кількості. Нервові клітини немає рецепторів до інсуліну, т.к. останній просто не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Найбільша концентрація рецепторів спостерігається на мембрані гепатоцитів (100-200 тис на клітину) та адипоцитів (близько 50 тис на клітину), клітина скелетного м'яза має близько 10 тисяч рецепторів, а еритроцити – лише 40 рецепторів на клітину.

Механізм дії

Після зв'язування інсуліну з рецептором активується ферментативний доменрецептора. Оскільки він має тирозинкіназнийактивністю, то фосфорилює внутрішньоклітинні білки – субстрати інсулінового рецептора. Подальший розвиток подій зумовлено двома напрямками: MAP-кіназний шлях та фосфатидилінозитол-3-кіназний механізми дії.

При активації фосфатидилінозитол-3-кіназногомеханізму результатом є швидкі ефекти- активація ГлюТ-4 та надходження глюкози в клітину, зміна активності "метаболічних" ферментів - ТАГ-ліпази, глікогенсинтази, глікогенфосфорілази, кінази глікогенфосфорилази, ацетил-SКоА-карбоксилази та інших.

При реалізації MAP-кіназногомеханізму (англ. mitogen-activated protein) регулюються повільні ефекти– проліферація та диференціювання клітин, процеси апоптозу та антиапоптозу.

Два механізми дії інсуліну

Швидкість ефектів дії інсуліну

Біологічні ефекти інсуліну поділяються за швидкістю розвитку:

Дуже швидкі ефекти (секунди)

Ці ефекти пов'язані із зміною трансмембранних транспортів:

1. Активація Na + /K + -АТФази , що викликає вихід іонів Na + і вхід в клітину іонів K + , що веде до гіперполяризаціїмембран чутливих до інсуліну клітин (крім гепатоцитів)

2. Активація Na+/H+-обмінника на цитоплазматичній мембрані багатьох клітин та вихід з клітини іонів H+ в обмін на іони Na+. Такий вплив має значення у патогенезі артеріальної гіпертензії при цукровому діабеті 2 типу.

3. Пригнічення мембранної Ca 2+ -АТФази призводить до затримки іонів Ca 2+ у цитозолі клітини.

4. Вихід на мембрану міоцитів та адипоцитів переносників глюкози ГлюТ-4 та збільшення у 20-50 разів обсягу транспорту глюкози в клітину.

Швидкі ефекти (хвилини)

Швидкі ефекти полягають у зміні швидкостей фосфорилюванняі дефосфорилюванняметаболічних ферментів та регуляторних білків.

Печінка

• гальмуванняефектів адреналіну та глюкагону (фосфодіестераза),
• прискорення глікогеногенезу(Глікогенсинтаза),
• активація гліколізу
• перетворення пірувату на ацетил-SКоА(ПВК-дегідрогеназу),
• посилення синтезу жирних кислот(ацетил-SКоА-карбоксилаза),
• формування ЛПДНЩ,
• підвищення синтезу холестерину(ГМГ-SКоА-редуктаза),

М'язи

• гальмуванняефектів адреналіну (фосфодіестераза),
• ГлюТ-4),
• стимуляція глікогеногенезу(Глікогенсинтаза),
• активація гліколізу(фосфофруктокіназа, піруваткіназа),
• перетворення пірувату на ацетил-SКоА(ПВК-дегідрогеназу),
• посилює транспорт нейтральних амінокислоту м'язи,
• стимулює трансляцію(Рібосомальний синтез білків).

Жирова тканина

• стимулює транспорт глюкози до клітин (активація Глют-4),
• активує запасання жирних кислот у тканинах ( ліпопротеїнліпаза),
• активація гліколізу(фосфофруктокіназа, піруваткіназа),
• посилення синтезу жирних кислот(активація ацетил-SКоА-карбоксилази),
• створення можливості для запасання ТАГ(Інактивація гормон-чутливої-ліпази).

Повільні ефекти (хвилини-годинник)

Повільні ефекти полягають у зміні швидкості транскрипції генів білків, які відповідають за обмін речовин, за ріст і поділ клітин, наприклад:

1. Індукціясинтезу ферментів у печінці

• глюкокінази та піруваткинази (гліколіз),
• АТФ-цитрат-ліази, ацетил-SКоА-карбоксилази, синтази жирних кислот, цитозольної малатдегідрогенази ( синтез жирних кислот),
• глюкозо-6-фосфатдегідрогенази ( пентозофосфатний шлях),

2. Індукціяв адипоцитах синтезу гліцеральдегідфосфат-дегідрогенази та синтази жирних кислот.

3. Репресіясинтезу мРНК, наприклад, для ФЕП-карбоксикінази (глюконеогенез).

4. Забезпечує процеси трансляціїпідвищуючи фосфорилювання по серину рибосомального білка S6

Дуже повільні ефекти (годин-добу)

Дуже повільні ефекти реалізують мітогенез та розмноження клітин. Наприклад, до цих ефектів відноситься

1. Підвищення у печінці синтезу соматомедину, залежного від гормону росту.

2. Збільшення росту та проліферації клітин у синергізмі з соматомединами.

3. Перехід клітини з G1-фази в S-фазу клітинного циклу.

Саме групою повільних ефектів пояснюється "парадокс" наявності інсулінорезистентності адипоцитів (при цукровому діабеті 2 типу) та одночасне збільшення маси жирової тканини та запасання в ній ліпідів під впливом гіперглікемії та інсуліну.

Інактивація інсуліну

Видалення інсуліну з циркуляції відбувається після його зв'язування з рецептором та подальшої інтерналізації (ендоцитозу) гормон-рецепторного комплексу, в основному печінкиі м'язах. Після поглинання комплекс руйнується та білкові молекули лізуються до вільних амінокислот. У печінці захоплюється та руйнується до 50% інсуліну при першому проходженні крові, що відтікає від підшлункової залози. У ниркахінсулін фільтрується в первинну сечу і після реабсорбції в проксимальних канальцях руйнується.

Патологія

Гіпофункція

Інсулінзалежний та інсуліннезалежний цукровий діабет. Для діагностики цих патологій у клініці активно використовують навантажувальні проби та визначення концентрації інсуліну та С-пептиду.

Інсулін є білок, що складається з двох пептидних ланцюгів. А(21 амінокислота) та У(30 амінокислот), пов'язаних між собою дисульфідними містками. Загалом у зрілому інсуліні людини присутня 51 амінокислота та її молекулярна маса дорівнює 5,7 кДа.

Синтез

Інсулін синтезується в β-клітинах підшлункової залози у вигляді препроінсуліну, на N-кінці якого знаходиться кінцева сигнальна послідовність з 23 амінокислот, що є провідником всієї молекули в порожнину ендоплазматичної мережі. Тут кінцева послідовність відразу відщеплюється і проінсулін транспортується до апарату Гольджі. На даному етапі в молекулі проінсуліну присутні А-ланцюг, В-ланцюгі С-пептид(англ. connecting- сполучний). В апараті Гольджі проінсулін упаковується в секреторні гранули разом із ферментами, необхідними для "дозрівання" гормону. У міру переміщення гранул до плазматичної мембрани утворюються дисульфідні містки, вирізається сполучний С-пептид (31 амінокислота) і формується готова молекула інсуліну. У готових гранулах інсулін знаходиться у кристалічному стані у вигляді гексамеру, що утворюється за участю двох іонів Zn 2+ .

Регуляція синтезу та секреції

Секреція інсуліну відбувається постійно, і близько 50% інсуліну, що вивільняється з β-клітин, ніяк не пов'язане з їдою або іншими впливами. Протягом доби підшлункова залоза виділяє приблизно 1/5 від запасів інсуліну, що є в ній.

Головним стимуляторомсекреція інсуліну є підвищення концентрації глюкози в крові вище 5,5 ммоль/л, максимуму секреція досягає при 17-28 ммоль/л. Особливістю цієї стимуляції є двофазне посилення секреції інсуліну:

• перша фазатриває 5-10 хвилин і концентрація гормону може 10-кратно зростати, після чого його кількість знижується,
• друга фазапочинається приблизно через 15 хвилин від початку гіперглікемії і продовжується протягом усього її періоду, що призводить до збільшення рівня гормону в 15-25 разів.

Чим довше у крові зберігається висока концентрація глюкози, тим більше β-клітин підключається до секреції інсуліну.

Індукція синтезуінсуліну походить від моменту проникнення глюкози в клітину до трансляції інсулінової мРНК. Вона регулюється підвищенням транскрипції гена інсуліну, підвищенням стабільності інсулінової мРНК та збільшенням трансляції інсулінової мРНК.

Активація секреціїінсуліну

1. Після проникнення глюкози в β-клітини (через ГлюТ-1 і ГлюТ-2) вона фосфорилюється гексокіназою IV (глюкокіназа, має низьку спорідненість до глюкози),
2. Далі глюкоза аеробно окислюється, при цьому швидкість окислення глюкози лінійно залежить від її кількості,
3. В результаті напрацьовується АТФ, кількість якого прямо залежить від концентрації глюкози в крові,
4. Накопичення АТФ стимулює закриття іонних K + -каналів, що призводить до деполяризації мембрани,
5. Деполяризація мембрани призводить до відкриття потенціал-залежних Ca 2+ -каналів і припливу іонів Ca 2+ в клітину,
6. Іони, що надходять Ca 2+ активують фосфоліпазу C і запускають кальцій-фосфоліпідний механізм проведення сигналу з утворенням ДАГ і інозитол-трифосфату (ІФ 3),
7. Поява ІФ 3 у цитозолі відкриває Ca 2+ -канали в ендоплазматичній мережі, що прискорює накопичення іонів Ca 2+ у цитозолі,
8. Різке збільшення концентрації в клітині іонів Ca 2+ призводить до переміщення секреторних гранул до плазматичної мембрани, їх злиття з нею та екзоцитозу кристалів зрілого інсуліну назовні,
9. Далі відбувається розпад кристалів, відділення іонів Zn 2+ та вихід молекул активного інсуліну в кровотік.

Схема внутрішньоклітинної регуляції синтезу інсуліну за участю глюкози

Описаний провідний механізм може коригуватися в той чи інший бік під дією інших факторів, таких як амінокислоти, жирні кислоти, гормониШКТ та інші гормони, нервове регулювання.

З амінокислот на секрецію гормону найбільше впливають лізині аргінін. Але власними силами вони майже стимулюють секрецію, їх ефект залежить від наявності гіперглікемії, тобто. амінокислоти лише потенціюють дію глюкози.

Вільні жирні кислотитакож є факторами, що стимулюють секрецію інсуліну, але також лише у присутності глюкози. При гіпоглікемії вони мають зворотний ефект, пригнічуючи експресію гена інсуліну.

Логічною є позитивна чутливість секреції інсуліну до дії гормонів шлунково-кишкового тракту. інкретинів(ентероглюкагону та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду), холецистокініна, секретина, гастрина, шлункового інгібуючого поліпептиду.

Клінічно важливим і певною мірою небезпечним є посилення секреції інсуліну при тривалому впливі соматотропного гормону, АКТГі глюкокортикоїдів, естрогенів, прогестинів. При цьому зростає ризик виснаження β-клітин, зменшення синтезу інсуліну та виникнення інсулінзалежного цукрового діабету. Таке може спостерігатися при використанні зазначених гормонів у терапії або при патологіях, пов'язаних з їхньою гіперфункцією.

Нервова регуляція β-клітин підшлункової залози включає адренергічнуі холінергічнурегуляцію. Будь-які стреси (емоційні та/або фізичні навантаження, гіпоксія, переохолодження, травми, опіки) підвищують активність симпатичної нервової системи та пригнічують секрецію інсуліну за рахунок активації α2-адренорецепторів. З іншого боку, стимуляція β 2 -адренорецепторів призводить до посилення секреції.

Також виділення інсуліну підвищується n.vagus , що у свою чергу знаходиться під контролем гіпоталамуса, чутливого до концентрації глюкози крові.

Мішені

Рецептори інсуліну перебувають практично всіх клітинах організму, крім нервових, але у різному кількості. Нервові клітини немає рецепторів до інсуліну, т.к. останній просто не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Найбільша концентрація рецепторів спостерігається на мембрані гепатоцитів (100-200 тис на клітину) та адипоцитів (близько 50 тис на клітину), клітина скелетного м'яза має близько 10 тисяч рецепторів, а еритроцити – лише 40 рецепторів на клітину.

Механізм дії

Після зв'язування інсуліну з рецептором активується ферментативний доменрецептора. Оскільки він має тирозинкіназнийактивністю, то фосфорилює внутрішньоклітинні білки – субстрати інсулінового рецептора. Подальший розвиток подій зумовлено двома напрямками: MAP-кіназний шлях та фосфатидилінозитол-3-кіназний механізми дії.

При активації фосфатидилінозитол-3-кіназногомеханізму результатом є швидкі ефекти- активація ГлюТ-4 та надходження глюкози в клітину, зміна активності "метаболічних" ферментів - ТАГ-ліпази, глікогенсинтази, глікогенфосфорілази, кінази глікогенфосфорилази, ацетил-SКоА-карбоксилази та інших.

При реалізації MAP-кіназногомеханізму (англ. mitogen-activated protein) регулюються повільні ефекти– проліферація та диференціювання клітин, процеси апоптозу та антиапоптозу.

Два механізми дії інсуліну

Швидкість ефектів дії інсуліну

Біологічні ефекти інсуліну поділяються за швидкістю розвитку:

Дуже швидкі ефекти (секунди)

Ці ефекти пов'язані із зміною трансмембранних транспортів:

1. Активація Na + /K + -АТФази , що викликає вихід іонів Na + і вхід в клітину іонів K + , що веде до гіперполяризаціїмембран чутливих до інсуліну клітин (крім гепатоцитів)

2. Активація Na+/H+-обмінника на цитоплазматичній мембрані багатьох клітин та вихід з клітини іонів H+ в обмін на іони Na+. Такий вплив має значення у патогенезі артеріальної гіпертензії при цукровому діабеті 2 типу.

3. Пригнічення мембранної Ca 2+ -АТФази призводить до затримки іонів Ca 2+ у цитозолі клітини.

4. Вихід на мембрану міоцитів та адипоцитів переносників глюкози ГлюТ-4 та збільшення у 20-50 разів обсягу транспорту глюкози в клітину.

Швидкі ефекти (хвилини)

Швидкі ефекти полягають у зміні швидкостей фосфорилюванняі дефосфорилюванняметаболічних ферментів та регуляторних білків.

Печінка

• гальмуванняефектів адреналіну та глюкагону (фосфодіестераза),
• прискорення глікогеногенезу(Глікогенсинтаза),
• активація гліколізу
• перетворення пірувату на ацетил-SКоА(ПВК-дегідрогеназу),
• посилення синтезу жирних кислот(ацетил-SКоА-карбоксилаза),
• формування ЛПДНЩ,
• підвищення синтезу холестерину(ГМГ-SКоА-редуктаза),

М'язи

• гальмуванняефектів адреналіну (фосфодіестераза),
• ГлюТ-4),
• стимуляція глікогеногенезу(Глікогенсинтаза),
• активація гліколізу(фосфофруктокіназа, піруваткіназа),
• перетворення пірувату на ацетил-SКоА(ПВК-дегідрогеназу),
• посилює транспорт нейтральних амінокислоту м'язи,
• стимулює трансляцію(Рібосомальний синтез білків).

Жирова тканина

• стимулює транспорт глюкози до клітин (активація Глют-4),
• активує запасання жирних кислот у тканинах ( ліпопротеїнліпаза),
• активація гліколізу(фосфофруктокіназа, піруваткіназа),
• посилення синтезу жирних кислот(активація ацетил-SКоА-карбоксилази),
• створення можливості для запасання ТАГ(Інактивація гормон-чутливої-ліпази).

Повільні ефекти (хвилини-годинник)

Повільні ефекти полягають у зміні швидкості транскрипції генів білків, які відповідають за обмін речовин, за ріст і поділ клітин, наприклад:

1. Індукціясинтезу ферментів у печінці

• глюкокінази та піруваткинази (гліколіз),
• АТФ-цитрат-ліази, ацетил-SКоА-карбоксилази, синтази жирних кислот, цитозольної малатдегідрогенази ( синтез жирних кислот),
• глюкозо-6-фосфатдегідрогенази ( пентозофосфатний шлях),

2. Індукціяв адипоцитах синтезу гліцеральдегідфосфат-дегідрогенази та синтази жирних кислот.

3. Репресіясинтезу мРНК, наприклад, для ФЕП-карбоксикінази (глюконеогенез).

4. Забезпечує процеси трансляціїпідвищуючи фосфорилювання по серину рибосомального білка S6

Дуже повільні ефекти (годин-добу)

Дуже повільні ефекти реалізують мітогенез та розмноження клітин. Наприклад, до цих ефектів відноситься

1. Підвищення у печінці синтезу соматомедину, залежного від гормону росту.

2. Збільшення росту та проліферації клітин у синергізмі з соматомединами.

3. Перехід клітини з G1-фази в S-фазу клітинного циклу.

Саме групою повільних ефектів пояснюється "парадокс" наявності інсулінорезистентності адипоцитів (при цукровому діабеті 2 типу) та одночасне збільшення маси жирової тканини та запасання в ній ліпідів під впливом гіперглікемії та інсуліну.

Інактивація інсуліну

Видалення інсуліну з циркуляції відбувається після його зв'язування з рецептором та подальшої інтерналізації (ендоцитозу) гормон-рецепторного комплексу, в основному печінкиі м'язах. Після поглинання комплекс руйнується та білкові молекули лізуються до вільних амінокислот. У печінці захоплюється та руйнується до 50% інсуліну при першому проходженні крові, що відтікає від підшлункової залози. У ниркахінсулін фільтрується в первинну сечу і після реабсорбції в проксимальних канальцях руйнується.

Патологія

Гіпофункція

Інсулінзалежний та інсуліннезалежний цукровий діабет. Для діагностики цих патологій у клініці активно використовують навантажувальні проби та визначення концентрації інсуліну та С-пептиду.

Інсулін (від лат. insula- острівець) є білково-пептидним гормоном, що виробляється β-клітинами острівців Лангерганса підшлункової залози. У фізіологічних умовах у β-клітинах інсулін утворюється з препроінсуліну – одноланцюгового білка-попередника, що складається із 110 амінокислотних залишків. Після перенесення через мембрану шорсткого ендоплазматичного ретикулуму від препроінсуліну відщеплюється сигнальний пептид з 24 амінокислот і утворюється проінсулін. Довгий ланцюг проінсуліну в апараті Гольджі упаковується в гранули, де в результаті гідролізу відщеплюються чотири основні амінокислотні залишки з утворенням інсуліну та С-кінцевого пептиду (фізіологічна функція С-пептиду невідома).

Молекула інсуліну складається із двох поліпептидних ланцюгів. Одна містить 21 амінокислотний залишок (ланцюг А), друга — 30 амінокислотних залишків (ланцюг В). Ланцюги з'єднані двома дисульфідними містками. Третій дисульфідний місток сформований усередині ланцюга А. Загальна молекулярна маса молекули інсуліну – близько 5700. Амінокислотна послідовність інсуліну вважається консервативною. Більшість видів є один ген інсуліну, що кодує один білок. Виняток становлять щури та миші (мають по два гени інсуліну), у них утворюються два інсуліни, що відрізняються двома амінокислотними залишками В-ланцюга.

Первинна структура інсуліну у різних біологічних видів, зокрема. і в різних ссавців дещо різниться. Найбільш близький до структури інсуліну людини - свинячий інсулін, який відрізняється від людського однією амінокислотою (у нього в ланцюгу замість залишку амінокислоти треоніну міститься залишок аланіну). Бичачий інсулін відрізняється від людського трьома амінокислотними залишками.

Історична довідка.У 1921 р. Фредерік Г. Бантінг і Чарльз Г. Бест, працюючи в лабораторії Джона Дж. Р. Маклеода в Університеті Торонто, виділили з підшлункової залози екстракт (як пізніше з'ясувалося, що містить аморфний інсулін), який знижував рівень собак в крові з експериментальним цукровим діабетом У 1922 р. екстракт підшлункової залози ввели першому пацієнтові - 14-річному Леонарду Томпсону, хворому на діабет, і тим самим врятували йому життя. У 1923 р. Джеймс Б. Колліп розробив методику очищення екстракту, що виділяється з підшлункової залози, що надалі дозволило отримувати з підшлункових залоз свиней та великої рогатої худоби активні екстракти, що дають результати, що відтворюються. У 1923 р. Бантінг і Маклеод за відкриття інсуліну були удостоєні Нобелівської премії з фізіології та медицини. У 1926 р. Дж. Абель та В. Дю-Віньо отримали інсулін у кристалічному вигляді. У 1939 р. інсулін був уперше схвалений FDA (Food and Drug Administration). Фредерік Сенгер повністю розшифрував амінокислотну послідовність інсуліну (1949-1954 рр.). У 1958 р. Сенгеру було присуджено Нобелівську премію за роботи з розшифрування структури білків, особливо інсуліну. У 1963 р. було синтезовано штучний інсулін. Перший рекомбінантний людський інсулін був схвалений FDA в 1982 році. Аналог інсуліну ультракороткої дії (інсулін лізпро) був схвалений FDA в 1996 році.

Механізм дії.У реалізації ефектів інсуліну провідну роль відіграє його взаємодія зі специфічними рецепторами, що локалізуються на плазматичній мембрані клітини, та утворення інсулін-рецепторного комплексу. У комплексі з рецептором інсуліну інсулін проникає в клітину, де впливає на процеси фосфорилювання клітинних білків і запускає численні внутрішньоклітинні реакції.

У ссавців інсулінові рецептори знаходяться практично на всіх клітинах – як на класичних клітинах-мішенях інсуліну (гепатоцити, міоцити, ліпоцити), так і на клітинах крові, головного мозку та статевих залоз. Число рецепторів на різних клітинах коливається від 40 (еритроцити) до 300 тис. (Гепатоцити та ліпоцити). Рецептор інсуліну постійно синтезується та розпадається, час його напівжиття становить 7-12 год.

Рецептор інсуліну являє собою великий трансмембранний глікопротеїн, що складається з двох α-субодиниць з молекулярною масою 135 кДа (кожна містить 719 або 731 амінокислотний залишок залежно від сплайсингу мРНК) і двох β-субодиниць з 5 кислотами0 з молекулярною масою. Субодиниці з'єднані між собою дисульфідними зв'язками і утворюють гетеротетрамерну структуру β-α-α-β. Альфа-субодиниці розташовані позаклітинно і містять ділянки, що зв'язують інсулін, будучи розпізнавальною частиною рецептора. Бета-субодиниці утворюють трансмембранний домен, мають тирозинкіназну активність і виконують функцію перетворення сигналу. Зв'язування інсуліну з α-субодиницями інсулінового рецептора призводить до стимуляції тирозинкіназної активності β-субодиниць шляхом аутофосфорилювання їх тирозинових залишків, відбувається агрегація α,β-гетеродимерів та швидка інтерналізація гормон-рецепторних комплексів. Активований рецептор інсуліну запускає каскад біохімічних реакцій, зокрема. фосфорилювання інших білків усередині клітини. Першою з таких реакцій є фосфорилювання чотирьох білків, які називаються субстратами рецептора інсуліну (insulin receptor substrate) — IRS-1, IRS-2, IRS-3 та IRS-4.

Фармакологічні ефекти інсуліну.Інсулін впливає практично на всі органи та тканини. Однак його головними мішенями є печінка, м'язова і жирова тканина.

Ендогенний інсулін - найважливіший регулятор вуглеводного обміну, екзогенний - специфічний цукрознижувальний засіб. Вплив інсуліну на вуглеводний обмін пов'язаний з тим, що він посилює транспорт глюкози через клітинну мембрану та її утилізацію тканинами, сприяє перетворенню глюкози на глікоген у печінці. Інсулін, крім того, пригнічує ендогенну продукцію глюкози за рахунок пригнічення глікогенолізу (розщеплення глікогену до глюкози) та глюконеогенезу (синтез глюкози з невуглеводних джерел, наприклад, з амінокислот, жирних кислот). Крім гіпоглікемічного, інсулін має низку інших ефектів.

Вплив інсуліну на жировий обмін проявляється у пригніченні ліполізу, що призводить до зниження надходження вільних жирних кислот у кровотік. Інсулін перешкоджає утворенню кетонових тіл в організмі. Інсулін посилює синтез жирних кислот та їх подальшу естеріфікацію.

Інсулін бере участь у метаболізмі білків: збільшує транспорт амінокислот через клітинну мембрану, стимулює синтез пептидів, зменшує витрату тканинами білка, гальмує перетворення амінокислот на кетокислоти.

Дія інсуліну супроводжується активацією або інгібуванням ряду ферментів: стимулюються глікогенсинтетаза, піруват-дегідрогеназа, гексокіназа, інгібуються ліпази (і гідролізуюча ліпіди жирової тканини, і ліпопротеїн-ліпаза, що зменшує «помутніння» жирової крові після прийому).

У фізіологічній регуляції біосинтезу та секреції інсуліну підшлунковою залозою головну роль відіграє концентрація глюкози в крові: при підвищенні її вмісту секреція інсуліну посилюється, при зниженні – сповільнюється. На секрецію інсуліну, крім глюкози, впливають електроліти (особливо іони Ca 2+), амінокислоти (в т.ч. лейцин та аргінін), глюкагон, соматостатин.

Фармакокінетика.Препарати інсуліну вводять підшкірно, внутрішньовенно або внутрішньовенно (внутрішньовенно вводять тільки інсуліни короткої дії і тільки при діабетичній прекомі та комі). Не можна вводити внутрішньовенну суспензію інсуліну. Температура інсуліну, що вводиться, повинна відповідати кімнатній, т.к. холодний інсулін всмоктується повільніше. Найбільш оптимальним способом для постійної інсулінотерапії у клінічній практиці є підшкірне введення.

Повнота всмоктування і початок ефекту інсуліну залежать від місця введення (зазвичай інсулін вводять в ділянку живота, стегна, сідниці, верхню частину рук), дози (обсяг інсуліну, що вводиться), концентрації інсуліну в препараті та ін.

Швидкість всмоктування інсуліну в кров з місця підшкірного введення залежить від ряду факторів - типу інсуліну, місця ін'єкції, швидкості місцевого кровотоку, місцевої м'язової активності, кількості інсуліну, що вводиться (в одне місце рекомендується вводити не більше 12-16 ОД препарату). Найшвидше інсулін надходить у кров з підшкірної клітковини передньої черевної стінки, повільніше - з плеча, передньої поверхні стегна і ще повільніше - з підлопаткової області і сідниці. Це з ступенем васкуляризації підшкірної жирової клітковини перелічених областей. Профіль дії інсуліну схильний до значних коливань як у різних людей, так і в однієї людини.

У крові інсулін зв'язується з альфа- і бета-глобулінами, в нормі - 5-25%, але зв'язування може зростати при лікуванні через появу сироваткових антитіл (вироблення антитіл до екзогенного інсуліну призводить до інсулінорезистентності; при використанні сучасних високоочищених препаратів інсулін ). T 1/2 із крові становить менше 10 хв. Більшість інсуліну, що надійшов у кровотік, піддається протеолітичному розпаду в печінці і нирках. Швидко виводиться з організму нирками (60%) та печінкою (40%); менше 1,5% виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Препарати інсуліну, що застосовуються нині, відрізняються за низкою ознак, зокрема. за джерелом походження, тривалістю дії, pH розчину (кислі та нейтральні), наявністю консервантів (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацією інсуліну - 40, 80, 100, 200, 500 ОД/мл.

Класифікація.Інсуліни зазвичай класифікують за походженням (бичачий, свинячий, людський, а також аналоги людського інсуліну) та тривалості дії.

Залежно від джерел одержання розрізняють інсуліни тваринного походження (головним чином препарати свинячого інсуліну), препарати інсуліну людини напівсинтетичні (одержують із свинячого інсуліну методом ферментативної трансформації), препарати інсуліну людини генно-інженерні (ДНК-рекомбінантні, одержувані методом генної інженерії).

Для медичного застосування інсулін раніше отримували в основному з підшлункових залоз великої рогатої худоби, потім підшлункових залоз свиней, враховуючи, що свинячий інсулін ближчий до інсуліну людини. Оскільки бичачий інсулін, який відрізняється від людського трьома амінокислотами, досить часто викликає алергічні реакції, на сьогоднішній день він практично не застосовується. Свинячий інсулін, який відрізняється від людського однією амінокислотою, рідше викликає алергічні реакції. У лікарських препаратах інсуліну при недостатньому очищенні можуть бути домішки (проінсулін, глюкагон, соматостатин, білки, поліпептиди), здатні викликати різні побічні реакції. Сучасні технології дозволяють отримувати очищені (монопікові – хроматографічно очищені з виділенням «піка» інсуліну), високоочищені (монокомпонентні) та кристалізовані препарати інсуліну. З препаратів інсуліну тваринного походження перевагу надають монопіковому інсуліну, що отримується з підшлункової залози свиней. Інсулін, що одержується методами генної інженерії, повністю відповідає амінокислотному складу інсуліну людини.

Активність інсуліну визначають біологічним методом (за здатністю знижувати вміст глюкози в крові у кроликів) або фізико-хімічним методом (шляхом електрофорезу на папері або методом хроматографії на папері). За одну одиницю дії або міжнародну одиницю приймають активність 0,04082 мг кристалічного інсуліну. Підшлункова залоза людини містить до 8 мг інсуліну (приблизно 200 ОД).

Препарати інсуліну за тривалістю дії поділяють на препарати короткої та ультракороткої дії — імітують нормальну фізіологічну секрецію інсуліну підшлунковою залозою у відповідь на стимуляцію, препарати середньої тривалості та препарати тривалої дії — імітують базальну (фонову) секрецію інсуліну, а також комбіновані препарати. .

Розрізняють такі групи:

(гіпоглікемічний ефект розвивається через 10-20 хв після підшкірного введення, пік дії досягається в середньому через 1-3 год, тривалість дії становить 3-5 год):

Інсулін лізпро (Хумалог);

Інсулін аспарт (НовоРапід Пенфіл, НовоРапід ФлексПен);

Інсулін глулізин (Апідра).

Інсуліни короткої дії(початок дії зазвичай через 30-60 хв; максимум дії через 2-4 год; тривалість дії до 6-8 год):

Інсулін розчинний [людський генно-інженерний] (Актрапід HМ, Генсулін Р, Рінсулін Р, Хумулін Регуляр);

Інсулін розчинний [людський напівсинтетичний] (Біогулін Р, Хумодар Р);

Інсулін розчинний [свинячий монокомпонентний] (Актрапид МС, Монодар, Моносуінсулін МК).

Препарати інсуліну пролонгованої дії— включають препарати середньої тривалості дії та препарати тривалої дії.

(початок через 1,5-2 год; пік через 3-12 год; тривалість 8-12 год):

Інсулін-ізофан [людський генно-інженерний] (Біосулін Н, Гансулін Н, Генсулін Н, Інсуман Базал ГТ, Інсуран НПХ, Протафан НМ, Рінсулін НПХ, Хумулін НПХ);

Інсулін-ізофан [людський напівсинтетичний] (Біогулін Н, Хумодар Б);

Інсулін-ізофан [свинячий монокомпонентний] (Монодар Б, Протафан МС);

Інсулін-цинк суспензія складова (Монотард МС).

Інсуліни тривалої дії(початок через 4-8 год; пік через 8-18 год; загальна тривалість 20-30 год):

Інсулін гларгін (Лантус);

Інсулін детемір (Левемір Пенфіл, Левемір ФлексПен).

Препарати інсуліну комбінованої дії(біфазні препарати) (гіпоглікемічний ефект починається через 30 хв після підшкірного введення, досягає максимуму через 2-8 год і триває до 18-20 год):

Інсулін двофазний [людський напівсинтетичний] (Біогулін 70/30 Хумодар K25);

Інсулін двофазний [людський генно-інженерний] (Гансулін 30Р, Генсулін М 30, Інсуман Комб 25 ГТ, Мікстард 30 НМ, Хумулін М3);

Інсулін аспарт двофазний (НовоМікс 30 Пенфіл, НовоМікс 30 ФлексПен).

Інсуліни ультракороткої дії- Аналоги інсуліну людини. Відомо, що ендогенний інсулін у β-клітинах підшлункової залози, а також молекули гормону в розчинах інсуліну короткої дії, що випускаються, полімеризовані і являють собою гексамери. При підшкірному введенні гексамерні форми всмоктуються повільно і пік концентрації гормону в крові, аналогічний такому у здорової людини після їжі, створити неможливо. Першим коротко діючим аналогом інсуліну, який всмоктується з підшкірної клітковини в 3 рази швидше за людський інсулін, був інсулін лізпро. Інсулін лізпро — похідне людського інсуліну, отримане шляхом перестановки двох амінокислотних залишків у молекулі інсуліну (лізин та пролін у положеннях 28 та 29 В-ланцюга). Модифікація молекули інсуліну порушує утворення гексамерів та забезпечує швидке надходження препарату в кров. Майже відразу після підшкірного введення в тканинах молекули інсуліну лізпро у вигляді гексамерів швидко дисоціюють на мономери і надходять у кров. Інший аналог інсуліну - інсулін аспарт - був створений шляхом заміни проліну в положенні В28 негативно заряджену аспарагінову кислоту. Подібно до інсуліну лізпро, після п/к введення він також швидко розпадається на мономери. В глулізині інсуліні заміщення амінокислоти аспарагін людського інсуліну в позиції В3 на лізин і лізину в позиції В29 на глутамінову кислоту також сприяє більш швидкій абсорбції. Аналоги інсуліну ультракороткої дії можна вводити безпосередньо перед їдою або після їди.

Інсуліни короткої дії(їх називають також розчинними) - це розчини у буфері з нейтральними значеннями pH (6,6-8,0). Вони призначені для підшкірного, рідше внутрішньом'язового введення. При необхідності їх вводять також внутрішньовенно. Вони мають швидку та відносно нетривалу гіпоглікемічну дію. Ефект після підшкірної ін'єкції настає через 15-20 хв, досягає максимуму через 2 години; загальна тривалість дії становить приблизно 6 год. Ними користуються в основному в стаціонарі в ході встановлення необхідної для хворого дози інсуліну, а також коли потрібний швидкий (ургентний) ефект – при діабетичній комі та прекомі. При внутрішньовенному введенні T 1/2 становить 5 хв, тому при діабетичній кетоацидотичній комі інсулін вводять внутрішньовенно краплинно. Препарати інсуліну короткої дії застосовують також як анаболічні засоби і призначають, як правило, у малих дозах (по 4-8 ОД 1-2 рази на день).

Інсуліни середньої тривалості діїгірше розчинні, повільніше всмоктуються з підшкірної клітковини, внаслідок чого мають більш тривалий ефект. Тривала дія цих препаратів досягається наявністю спеціального пролонгатора - протаміну (ізофан, протафан, базал) або цинку. Уповільнення всмоктування інсуліну в препаратах, що містять інсулін цинк складну суспензію, обумовлено наявністю кристалів цинку. НПХ-інсулін (нейтральний протамін Хагедорна, або ізофан) є суспензією, що складається з інсуліну і протаміну (протамін - білок, ізольований з молок риб) у стехіометричному співвідношенні.

До інсулінів тривалої діївідноситься інсулін гларгін – аналог людського інсуліну, отриманий методом ДНК-рекомбінантної технології – перший препарат інсуліну, який не має вираженого піку дії. Інсулін гларгін отримують шляхом двох модифікацій у молекулі інсуліну: заміною в позиції 21 А-ланцюга (аспарагін) на гліцин і приєднанням двох залишків аргініну до С-кінця В-ланцюга. Препарат є прозорим розчином з рН 4. Кислий рН стабілізує гексамери інсуліну і забезпечує тривале і передбачуване всмоктування препарату з підшкірної клітковини. Однак через кислий рН інсулін гларгін не можна комбінувати з інсулінами короткої дії, які мають нейтральний рН. Одноразове введення інсуліну гларгіну забезпечує 24-годинний безпіковий глікемічний контроль. Більшість препаратів інсуліну мають т.зв. піком дії, що відзначається, коли концентрація інсуліну в крові досягає максимуму. Інсулін гларгін не має вираженого піку, оскільки вивільняється в кровотік з відносно постійною швидкістю.

Препарати інсуліну пролонгованої дії випускаються у різних лікарських формах, що надають гіпоглікемічний ефект різної тривалості (від 10 до 36 год). Пролонгований ефект дозволяє зменшити кількість щоденних ін'єкцій. Випускаються вони зазвичай у вигляді суспензій, що вводяться лише підшкірно чи внутрішньом'язово. При діабетичній комі та прекоматозних станах пролонговані препарати не застосовують.

Комбіновані препарати інсулінуявляють собою суспензії, що складаються з нейтрального розчинного інсуліну короткої дії та інсуліну-ізофану (середньої тривалості дії) у певних співвідношеннях. Таке поєднання інсулінів різної тривалості дії в одному препараті дозволяє позбавити пацієнта двох ін'єкцій при роздільному використанні препаратів.

Показання.Основним показанням до застосування інсуліну є цукровий діабет типу 1, однак у певних умовах його призначають і за цукрового діабету типу 2, в т.ч. при резистентності до пероральних гіпоглікемічних засобів, при тяжких супутніх захворюваннях, при підготовці до оперативних втручань, діабетичної коми, при діабеті у вагітних. Інсуліни короткої дії застосовують не тільки при цукровому діабеті, але і при деяких інших патологічних процесах, наприклад, при загальному виснаженні (як анаболічний засіб), фурункульозі, тиреотоксикозі, при захворюваннях шлунка (атонія, гастроптоз), хронічному гепатиті, початкових формах цирозу печінки , а також при деяких психічних захворюваннях (запровадження великих доз інсуліну - т.зв. гіпоглікемічна кома); іноді він використовується як компонент "поляризуючих" розчинів, що використовуються для лікування гострої серцевої недостатності.

Інсулін є основним специфічним засобом терапії цукрового діабету. Лікування цукрового діабету проводиться за спеціально розробленими схемами з використанням препаратів інсуліну різної тривалості дії. Вибір препарату залежить від тяжкості та особливостей перебігу захворювання, загального стану хворого та від швидкості наступу та тривалості цукрознижувальної дії препарату.

Усі препарати інсуліну застосовують за умови обов'язкового дотримання дієтичного режиму з обмеженням енергетичної цінності їжі (від 1700 до 3000 ккал).

При визначенні дози інсуліну керуються рівнем глікемії натще та протягом доби, а також рівнем глюкозурії протягом доби. Остаточний підбір дози проводиться під контролем зниження гіперглікемії, глюкозурії та загального стану хворого.

Протипоказання.Інсулін протипоказаний при захворюваннях та станах, що протікають з гіпоглікемією (наприклад інсулінома), при гострих захворюваннях печінки, підшлункової залози, нирок, виразці шлунка та дванадцятипалої кишки, декомпенсованих пороках серця, при гострій коронарній недостатності та деяких інших захворюваннях.

Застосування при вагітності.Основним медикаментозним методом лікування цукрового діабету під час вагітності є інсулінотерапія, що проводиться під ретельним контролем. При цукровому діабеті типу 1 лікування продовжують інсуліном. При цукровому діабеті типу 2 скасовують пероральні гіпоглікемічні засоби та проводять дієтотерапію.

Гестаційний цукровий діабет (діабет вагітних) - це порушення вуглеводного обміну, що вперше виникло під час вагітності. Гестаційний цукровий діабет супроводжується підвищеним ризиком перинатальної смертності, частоти вроджених каліцтв, а також ризиком прогресування діабету через 5-10 років після пологів. Лікування гестаційного цукрового діабету починають із дієтотерапії. При неефективності дієтотерапії застосовують інсулін.

Для пацієнток з раніше наявним або гестаційним цукровим діабетом важливо протягом всієї вагітності підтримувати адекватне регулювання метаболічних процесів. Потреба в інсуліні може зменшуватися у І триместрі вагітності та збільшуватись у II-III триместрах. Під час пологів і після них потреба в інсуліні може різко знизитися (зростає ризик розвитку гіпоглікемії). У умовах істотне значення має ретельний контроль вмісту глюкози у крові.

Інсулін не проникає крізь плацентарний бар'єр. Однак материнські IgG-антитіла до інсуліну проходять через плаценту і, ймовірно, можуть викликати гіперглікемію у плода за рахунок нейтралізації інсуліну, що секретується в нього. З іншого боку, небажана дисоціація комплексів інсулін-антитіло може призвести до гіперінсулінемії та гіпоглікемії у плода чи новонародженого. Показано, що перехід із препаратів бичачого/свинячого інсуліну на монокомпонентні препарати супроводжується зниженням титру антитіл. У зв'язку з цим при вагітності рекомендують використовувати препарати інсуліну людини.

Аналоги інсуліну (як і інші недавно розроблені засоби) обережно призначають при вагітності, хоча достовірних даних про несприятливий вплив немає. Відповідно до загальновизнаних рекомендацій FDA (Food and Drug Administration), що визначають можливість застосування ЛЗ при вагітності, препарати інсулінів по дії на плід відносяться до категорії B (вивчення репродукції на тваринах не виявило несприятливої ​​дії на плід, а адекватних та строго контрольованих досліджень у вагітних жінок не проведено), або до категорії C (вивчення репродукції на тваринах виявило несприятливу дію на плід, а адекватних та строго контрольованих досліджень у вагітних жінок не проведено, проте потенційна користь, пов'язана із застосуванням ЛЗ у вагітних, може виправдовувати його використання, незважаючи на можливий ризик). Так, інсулін лізпро відноситься до класу B, а інсулін аспарт та інсулін гларгін - до класу C.

Ускладнення інсулінотерапії. Гіпоглікемія.Введення занадто високих доз, а також нестача надходження з їжею вуглеводів можуть викликати небажаний гіпоглікемічний стан, може розвинутись гіпоглікемічна кома зі втратою свідомості, судомами та пригніченням серцевої діяльності. Гіпоглікемія може також розвинутись у зв'язку з дією додаткових факторів, які збільшують чутливість до інсуліну (наприклад, недостатність надниркових залоз, гіпопітуїтаризм) або збільшують захоплення глюкози тканинами (фізичне навантаження).

До ранніх симптомів гіпоглікемії, які значною мірою пов'язані з активацією симпатичної нервової системи (адренергічна симптоматика) відносяться тахікардія, холодний піт, тремтіння, з активацією парасимпатичної системи — сильний голод, нудота, а також відчуття поколювання в області губ та язика. За перших ознак гіпоглікемії необхідно проведення термінових заходів: хворий повинен випити солодкий чай або з'їсти кілька шматків цукру. При гіпоглікемічній комі у вену вводять 40% розчин глюкози у кількості 20-40 мл і більше, поки хворий не вийде з коматозного стану (зазвичай не більше 100 мл). Зняти гіпоглікемію можна також внутрішньом'язовим або підшкірним введенням глюкагону.

Збільшення маси тілапри інсулінотерапії пов'язано з усуненням глюкозурії, збільшенням реальної калорійності їжі, підвищенням апетиту та стимуляцією ліпогенезу під дією інсуліну. За дотримання принципів раціонального харчування цього побічного ефекту можна уникнути.

Застосування сучасних високоочищених препаратів гормону (особливо генно-інженерних препаратів людського інсуліну) відносно рідко призводить до розвитку інсулінорезистентностіта явищам алергіїОднак такі випадки не виключені. Розвиток гострої алергічної реакції вимагає проведення негайної десенсибілізуючої терапії та заміни препарату. При розвитку реакції на препарати бичачого/свинячого інсуліну слід замінити препаратами інсуліну людини. Місцеві та системні реакції (свербіж, локальний або системний висип, утворення підшкірних вузликів у місці ін'єкції) пов'язані з недостатнім очищенням інсуліну від домішок або із застосуванням бичачого чи свинячого інсуліну, що відрізняються за амінокислотною послідовністю від людського.

Найчастіші алергічні реакції - шкірні, опосередковані IgE-антитілами. Зрідка спостерігаються системні алергічні реакції, а також інсулінорезистентність опосередковані IgG-антитілами.

Порушення зору.Минущі порушення рефракції ока виникають на початку інсулінотерапії і проходять самостійно через 2-3 тижні.

Набряки.У перші тижні терапії виникають також минущі набряки ніг у зв'язку із затримкою рідини в організмі, т.зв. інсулінові набряки.

До місцевих реакцій відносять ліподистрофіюу місці повторних ін'єкцій (рідкісне ускладнення). Виділяють ліпоатрофію (зникнення відкладень підшкірного жиру) та ліпогіпертрофію (збільшення відкладення підшкірного жиру). Ці два стани мають різну природу. Ліпоатрофія - імунологічна реакція, зумовлена ​​головним чином введенням погано очищених препаратів інсуліну тваринного походження, нині практично не зустрічається. Ліпогіпертрофія розвивається при використанні високоочищених препаратів людського інсуліну і може виникати при порушенні техніки введення (холодний препарат, потрапляння спирту під шкіру), а також внаслідок анаболічної місцевої дії самого препарату. Ліпогіпертрофія створює косметичний дефект, що є проблемою для пацієнтів. Крім того, через цей дефект порушується всмоктування препарату. Для запобігання розвитку ліпогіпертрофії рекомендується постійно змінювати місця ін'єкцій у межах однієї області, залишаючи відстань між двома проколами не менше ніж 1 см.

Можуть спостерігатися такі місцеві реакції, як біль у місці введення.

Взаємодія.Препарати інсуліну можна поєднувати один з одним. Багато ЛЗ можуть викликати гіпо-або гіперглікемію, або змінювати реакцію хворого на цукровий діабет на лікування. Слід враховувати взаємодію, можливу при одночасному застосуванні інсуліну з іншими лікарськими засобами. Альфа-адреноблокатори та бета-адреноміметики збільшують секрецію ендогенного інсуліну та посилюють дію препарату. Гіпоглікемічна дія інсуліну посилюють пероральні гіпоглікемічні засоби, саліцилати, інгібітори МАО (включаючи фуразолідон, прокарбазин, селегілін), інгібітори АПФ, бромокриптин, октреотид, сульфаніламіди, анаболічні стероїди та анаболічні стероїди. тканин до інсуліну та збільшують резистентність тканин до глюкагону, що і призводить до гіпоглікемії, особливо в разі інсулінорезистентності, може знадобитися зниження дози інсуліну), аналоги соматостатину, гуанетидин, дизопірамід, клофібрат, кетоконазол, препарати літію, мебендазол, пентамідин, піридок, пірид , фенфлурамін , препарати літію, препарати кальцію, тетрацикліни Хлорохін, хінідин, хінін знижують деградацію інсуліну та можуть підвищувати концентрацію інсуліну в крові та збільшувати ризик гіпоглікемії.

Інгібітори карбоангідрази (особливо ацетазоламід), стимулюючи панкреатичні β-клітини, сприяють вивільненню інсуліну та підвищують чутливість рецепторів та тканин до інсуліну; хоча одночасне використання цих ЛЗ з інсуліном може підвищувати гіпоглікемічну дію, ефект може бути непередбачуваним.

Цілий ряд ЛЗ викликають гіперглікемію у здорових людей і посилюють перебіг захворювання у хворих на цукровий діабет. Гіпоглікемічна дія інсуліну послаблюють: антиретровірусні ЛЗ, аспарагіназ, пероральні гормональні контрацептиви, глюкокортикоїди, діуретики (тіазидні, етакринова кислота), гепарин, антагоністи Н 2 -рецепторів, сульфінпіразон, трионіцин, патоміметики, даназол, клонідин , БКК, діазоксид, морфін, фенітоїн, соматотропін, тиреоїдні гормони, похідні фенотіазину, нікотин, етанол.

Глюкокортикоїди та епінефрин надають на периферичні тканини ефект, протилежний до інсуліну. Так, тривалий прийом системних глюкокортикоїдів може спричиняти гіперглікемію, аж до цукрового діабету (стероїдний діабет), який може спостерігатися приблизно у 14% пацієнтів, які приймають системні кортикостероїди протягом кількох тижнів або при тривалому застосуванні топічних кортикостероїдів. Деякі ЛЗ пригнічують секрецію інсуліну безпосередньо (фенітоїн, клонідин, дилтіазем) або за рахунок зменшення запасів калію (діуретики). Тиреоїдні гормони прискорюють метаболізм інсуліну.

Найбільш значуще та часто впливають на дію інсуліну бета-адреноблокатори, пероральні гіпоглікемічні засоби, глюкокортикоїди, етанол, саліцилати.

Етанол інгібує глюконеогенез у печінці. Цей ефект спостерігається у всіх людей. У зв'язку з цим слід мати на увазі, що зловживання алкогольними напоями на тлі інсулінотерапії може призвести до розвитку тяжкого гіпоглікемічного стану. Невеликі кількості алкоголю, що вживається разом із їжею, зазвичай не викликають проблем.

Бета-адреноблокатори можуть інгібувати секрецію інсуліну, змінювати метаболізм вуглеводів та збільшувати периферичну резистентність до дії інсуліну, що призводить до гіперглікемії. Однак вони можуть також інгібувати дію катехоламінів на глюконеогенез та глікогеноліз, що пов'язано з ризиком тяжких гіпоглікемічних реакцій у хворих на цукровий діабет. Більш того, будь-який з бета-адреноблокаторів може маскувати адренергічну симптоматику, спричинену зниженням рівня глюкози в крові (в т.ч. тремор, серцебиття), порушуючи тим самим своєчасне розпізнавання пацієнтом гіпоглікемії. Селективні бета1-адреноблокатори (в т.ч. ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол) виявляють ці ефекти меншою мірою.

НПЗЗ та саліцилати у високих дозах інгібують синтез простагландину Е (який інгібує секрецію ендогенного інсуліну) і посилюють таким чином базальну секрецію інсуліну, підвищують чутливість β-клітин підшлункової залози до глюкози; гіпоглікемічний ефект при одночасному застосуванні може вимагати коригування дози НПЗЗ або саліцилатів та/або інсуліну, особливо при тривалому сумісному використанні.

Нині випускається значне число інсулінових препаратів, зокрема. отриманих із підшлункових залоз тварин та синтезованих методами генної інженерії. Препаратами вибору для проведення інсулінотерапії є генно-інженерні високоочищені людські інсуліни, які мають мінімальну антигенність (імуногенну активність), а також аналоги людського інсуліну.

Препарати інсуліну випускаються у скляних флаконах, герметично закупорених гумовими пробками з алюмінієвою обкаткою, спеціальних т.зв. інсулінових шприцах чи шприц-ручках. При використанні шприц-ручок препарати знаходяться у спеціальних флаконах-картриджах (пенфілах).

Розробляються інтраназальні форми інсуліну та препарати інсуліну для прийому внутрішньо. При комбінації інсуліну з детергентом та введенні у вигляді аерозолю на слизову оболонку носа ефективний рівень у плазмі досягається так само швидко, як і при внутрішньовенному болюсному введенні. Препарати інсуліну для інтраназального та перорального застосування знаходяться на стадії розробки або проходять клінічні випробування.

Препарати

Препаратів - 797 ; Торгових назв 129 ; діючих речовин - 22

Діюча речовина	Торгові назви
Інформація відсутня

Який орган та як виробляє інсулін, механізм дії

5 (100%) проголосувало 1

Всі діабетики знають, що таке і що він потрібен для зниження рівня глюкози в крові. Але якою є його структура, який орган виробляє інсулін і який механізм дії? Про це й йтиметься у цій статті. Найцікавішим діабетикам присвячується.

Який орган виробляє інсулін в організмі людини

Людський орган, який відповідає за вироблення гормону інсуліну – це підшлункова залоза. Основна функція залози – ендокринна.

Відповідь на запитання: «Що чи якийсь людський орган виробляє інсулін» — підшлункова залоза.

Завдяки панкреатичним острівцям (Лангергансу) виробляються 5 видів гормонів, більшість яких регулюють «цукрові справи» в організмі.

• a клітини - виробляють глюкагон (стимулює розпад глікогену печінки в глюкозу, підтримуючи рівень цукру на постійному рівні)
• b клітини - виробляють інсулін
• d клітини - синтезує соматостатин (здатний зменшувати вироблення інсуліну та глюкагону підшлункової)
• G клітини - продукується гастрин (регулює секрецію сомастотину, та бере участь у роботі шлунка)
• ПП клітини - виробляють панкреатичний поліпептид (стимулює вироблення шлункового соку)

Більшість клітин становлять бета клітини (b клітини), які у основному кінчику й у головному відділі залози, і секретують діабетичний гормон інсулін.

Відповідь питанням: «Що виробляє підшлункова залоза крім інсуліну» — гормони до роботи шлунка.

Склад інсуліну, будова молекули

Як бачимо малюнку, молекула інсуліну і двох полипептидных ланцюгів. Кожен ланцюг складається з амінокислотних залишків. У ланцюгу А міститься 21 залишок, у ланцюгу В - 30. І того, інсулін складається з 51 амінокислотного залишку. Ланцюги з'єднані в одну молекулу дисульфідними містками, які утворюються між залишками цистеїну.

Цікаво те, що у свиней будова молекули інсуліну практично така ж, відмінність є тільки в одному залишку - замість треоніну у свинок в ланцюзі знаходиться аланін. Саме через цю схожість свинячий інсулін часто використовують для виготовлення ін'єкцій. До речі, бичачий теж використовують, але він відрізняється вже на 3 залишки, а отже, менш підходить для організму людини.

Вироблення інсуліну в організмі, механізм дії, властивості

Інсулін виробляється підшлунковою залозою, коли підвищується рівень глюкози у крові.

Утворення гормону можна розділити на кілька етапів:

• Спочатку в залозі утворюється неактивна форма інсуліну. препроінсулін . Він складається із 110 амінокислотних залишків, створених об'єднанням чотирьох пептидів — L, B, C та А.
• Далі відбувається синтез препроінсуліну до ендоплазматичної мережі. Для того, щоб пройти крізь мембрану, відщеплюється L-пептид, який складається з 24 залишків. Таким чином виникає проінсулін.
• Проінсулін вступає до комплексу Гольджі, де й продовжить своє дозрівання. Під час дозрівання відділяється С-пептид (що складається з 31 залишку), який з'єднував В та А пептиди. У цей момент молекула проінсуліну поділяється на два поліпептидні ланцюги, утворюючи необхідну молекулу. інсуліну .

Як працює інсулін

Для того щоб вивільнити інсулін із гранул, в яких він тепер зберігається, потрібно повідомити підшлункову про підвищення рівня глюкози в крові. Для цього існує цілий ланцюжок взаємопов'язаних процесів, що активізуються при підвищенні цукру.

• Глюкоза в клітині піддається гліколізу та утворює аденозинтрифосфат (АТФ).
• АТФ контролює закриття іонних калієвих каналів, викликаючи деполяризацію клітинної мембрани.
• Деполяризація відкриває кальцієві канали, викликаючи відчутний приплив кальцію в клітину.
• Гранули, у яких зберігається інсулін, реагують цього підвищення, і вивільняють необхідну кількість інсуліну. Вивільнення відбувається за допомогою екзоцитоз. Тобто гранула зливається з мембраною клітини, цинк, який сковував активність інсуліну, відщеплюється, та активний інсулін надходить до організму людини.

Таким чином організм людини отримує необхідний регулятор глюкози в крові.

За що відповідає інсулін, роль в організмі людини

Гормон інсулін бере участь у всіх обмінних процесах в організмі людини. Але найважливіша його роль вуглеводний обмін. Вплив інсуліну на вуглеводний обмін полягає у транспортуванні глюкози безпосередньо в клітини організму. Жирові та м'язові тканини, які становлять дві третини тканин людини, є інсулінозалежними. Без інсуліну глюкоза не може потрапити до їхніх клітин. Крім цього, інсулін також:

• регулює поглинання амінокислот
• регулює транспортування калію, магнію та іонів фосфатів
• посилює синтез жирних кислот
• зменшує руйнування білків

Дуже цікаве відео про інсулін нижче.

Відповідь питанням: «Для чого потрібен інсулін в організмі» — регулювання вуглеводного та інших обмінних процесів в організмі.

Висновки

У цій статті я постаралася максимально доступно розповісти, який орган виробляє інсулін, процес вироблення і як діє гормон на людський організм. Так, довелося використати деякі складні терміни, але без них не можна було б максимально повно розкрити тему. Проте тепер вам видно, який насправді складний процес появи інсуліну, його роботи та впливу на наше здоров'я.