Фармакодинаміка.

ТИПИ І ВИДИ ДІЇ ЛЗ. ВИДИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ. ХРОНОФАРМАКОЛОГІЯ.

Загальна мета заняття.Формування уявлень про загальні закономірності фармакодинаміки, принципи дозування, залежності дії лікарського засобу від його дози, фізіологічного стану організму та лікарської форми. Вивчити види доз, мати уявлення про широту терапевтичної дії та терапевтичний індекс. Сформувати у студента уявлення про передумови та значення комбінованого застосування лікарських засобів. Скласти уявлення про раціональні та нераціональні комбінації лікарських засобів, принципи складання раціональних комбінацій. Вивчити основні варіанти лікарських взаємодій. Сформувати у студента уявлення про реакцію організму на повторне введення лікарських засобів, про побічну дію лікарських засобів, основні принципи допомоги при отруєнні лікарських засобів. Вивчити види побічних реакцій, що розвиваються внаслідок функціональних та структурних змінв органах та системах.

Конкретні цілі заняття

Студент повинен знати:

Основні види фармакотерапії;

Основні види та типи дії лікарських засобів;

Основні механізми дії лікарських засобів;

Клітинні цілі дії лікарських засобів;

Рецепторний механізм дії лікарських засобів;

Види терапевтичних та токсичних доз;

Визначення широти терапевтичної дії;

Принципи дозування лікарських засобів залежно від віку хворого, супутніх захворювань та ін;

Принципи та можливі результати комбінованого застосування лікарських засобів;

Основні види фармакокінетичної взаємодії;

Основні види фармакодинамічної взаємодії.

- класифікацію побічної дії лікарських засобів;

Основні симптоми гострого та хронічного отруєння лікарських засобів;

Методи профілактики та лікування токсичної дії при повторному введенні лікарських засобів;

Студент повинен уміти:

· визначити дозу залежно від віку хворого;

· визначити значення порушень функції органів елімінації для дії лікарського засобу;

· відрізняти головну дію від побічного;

· визначити значення лікарської форми для дії лікарського засобу;

· охарактеризувати можливі фармакокінетичні та фармакодинамічні аспекти взаємодії різних груп лікарських засобів при їх спільному застосуванні;

· Вибрати раціональні комбінації ліків.

· Відрізнити головну дію від побічного;

· підібрати засоби, що послаблюють або усувають побічні ефекти лікарських засобів;

· підібрати найбільш ефективний антидот у разі отруєння лікарським засобом та надати першу допомогу потерпілому.

Контрольні питання

1. Що вивчає фармакодинаміка.

2. Поняття про види фармакотерапії.

3. Поняття про первинну та вторинну фармакологічні реакції.

4. Типи дії лікарських засобів.

5. Види дії лікарських засобів. Основне та побічна діялікарських засобів.

6. Взаємодія лікарських засобів клітинами, тканинами. Клітинні цілі дії лікарських засобів.

7. Поняття про рецептори, месенджери, іонні канали.

8. Визначення поняття “доза”.

9. Види терапевтичних доз: мінімальна, середня (разова та добова), вища (разова та добова), курсова, ударна, підтримуюча.

10. Залежність впливу лікарських засобів від дози.

11. Види кривих “доза – ефект”.

12. Поняття “терапевтична широта” та “терапевтичний індекс”.

13. Дозування ЛЗ в залежності від віку хворих та стану організму.

14. Комбіноване застосування лікарських засобів. Цілі та види комбінованої терапії.

15. Види лікарської взаємодії.

16. Фармацевтична взаємодія.

17. Фармакокінетична взаємодія ЛЗ (у процесі всмоктування, зв'язування з білками плазми, метаболізму та виведення).

18. Фармакодинамічна взаємодія ЛЗ (у процесі реалізації фармакологічного ефекту).

19. Види синергізму, антагонізму.

20. Поняття про хронофармакологію.

21. Явлення, що спостерігаються при повторному введенні лікарських засобів: кумуляція, звикання, тахіфілаксія, сенсибілізація, лікарська залежність. Дати визначення кожному з понять.

22. Заходи профілактики цих явищ.

23. Ускладнення, зумовлені генетичними ензимопатіями.

24. Негативна дія лікарських засобів: місцева дратівлива, ульцерогенна, ембріотоксична, тератогенна, фетотоксична, мутагенна, канцерогенна.

25. Алергічні реакції. Дисбактеріоз.

26. Токсична діялікарських засобів.

27. Основні синдроми гострих отруєнь

28. Методи їх профілактики та лікування.

Фармакодинаміка - розділ фармакології, що вивчає локалізацію, механізми дії, ефекти, види та типи дії лікарських речовин на організм.

Фармакологічні ефекти - Зміни функції органів і систем організму, що викликаються лікарською речовиною.

Локалізація дії – місце переважної дії лікарського засобу в організмі.

Первинна фармакологічна реакція є взаємодією з циторецепторами – біомакромолекулами, генетично детермінованими для взаємодії з біологічно активними речовинами, у тому числі з лікарськими засобами.

Вторинна фармакологічна реакція - Різні вторинні зміни організму в результаті протікання первинної фармакологічної реакції.

Види фармакотерапії:

· етіотропна- вид фармакотерапії, спрямований усунення причини хвороби.

· патогенетична - спрямовано усунення чи придушення механізмів розвитку хвороби.

· симптоматична - спрямована на усунення або обмеження окремих клінічних проявівхвороби.

· замісна терапія використовується для відновлення дефіциту природних біологічно активних речовин.

· профілактична терапія проводиться з метою запобігання захворюванням.

Види дії ЛЗ

Залежно від локалізації фармакологічних ефектів:

· місцева дія - сукупність змін, що виникають на місці нанесення лікарського засобу;

· резорбтивна дія – сукупність змін, що виникають після всмоктування лікарської речовини в кров та розподілу по організму;

Залежно від механізму виникнення ефектів:

· пряма дія- здатність лікарських засобів викликати ефект у місці контакту препарату з клітинами різних органів-мішеней;

· непряма (вторинна) дія - здатність лікарських засобів викликати ефект у органі внаслідок на інший орган.

Приватним випадком непрямої дії є рефлекторна дія– це дія, що розвивається внаслідок взаємодії лікарської речовини з чутливими нервовими закінченнями.

За специфічністю впливу на окремі органи та тканини:

· виборча дія - здатність лікарського засобу взаємодіяти лише з певним рецептором чи ферментом;

· невиборча дія - Відсутність у лікарського засобу специфічної дії.

За клінічним проявом:

· основна (головна) дія – терапевтичний ефект;

· побічна дія - Додаткові фармакологічні ефекти.

Ті чи інші фармакологічні ефекти однієї й тієї ж ліки можуть бути головними чи побічними при різних захворюваннях. Так, при купіруванні бронхоспазму головним ефектом адреналіну є бронхолітичний, а при гіпоглікемічній комі – гіперглікемічний. Побічні ефекти можуть бути небажаними (несприятливими), бажаними (сприятливими) та індиферентними.

За оборотністю:

· оборотне – обумовлено встановленням неміцних фізико-хімічних зв'язків з циторецепторами, характерним для більшості лікарських засобів;

· незворотне - виникає в результаті утворення міцних ковалентних зв'язків з циторецепторами, характерним для лікарських засобів з високою токсичністю.

Фармакологічні ефекти - зміни у діяльності певних органів та систем, викликані лікарськими речовинами.

Термін "механізм дії" означає способи, якими лікарська речовина викликає той чи інший фармакологічний ефект.

Дія лікарських засобів реалізується у вигляді їх взаємодії з певними типами рецепторів, на іонні канали, ферменти, транспортні системи та інших.

Мета впливу лікарських речовин– будь-який біологічний субстрат, з яким взаємодіє лікарська речовина, викликаючи фармакологічний ефект (рецептори, нерецепторні молекули-мішені цитоплазматичної мембрани – іонні канали, неспецифічні білки мембран; імуноглобуліни, ферменти, неорганічні сполуки та ін.).

Специфічний рецептор- Активне угруповання макромолекул з ідентифікованим ендогенним лігандом, що забезпечує прояв дії лікарської речовини.

Типи рецепторів:

1) рецептори, пов'язані з регуляторними G-білками;

2) рецептори, пов'язані з ферментами;

3) рецептори, пов'язані з іонними каналами;

4) рецептори, що регулюють транскрипцію ДНК.

Перші три типи рецепторів – мембранні, четвертий – внутрішньоклітинний.

Рецептори, що взаємодіють з G-білками. G -білки, тобто ГТФ-зв'язуючі білки, локалізовані в клітинній мембрані і складаються з α-,β-,γ-субодиниць. При взаємодії лікарської речовини з рецептором G -білки передають інформацію від позаклітинного регуляторного домену ефекторну систему, використовуючи енергію ГТФ. Ефекти реалізуються через систему т.зв. вторинних месенджерів.Вторинні месенджери (посередники) - внутрішньоклітинні біологічно активні речовини, що утворюються при збудженні рецепторів та беруть участь у інтеграції зовнішніх сигналів. Найбільш вивчені: цАМФ, цГМФ, Ca 2+ , інозитолтріфосфат (ІТФ), діацилгліцерол (ДАГ), NO . Важливу роль у реалізації фармакологічної дії відіграє аденілатциклаза,яка перетворює АТФ на вторинний месенджер цАМФ. Рецептори можуть як активувати ( RS), так і інгібувати ( Ri) аденілатциклазу відповідно збільшуючи або зменшуючи продукцію цАМФ. ФосфоліпазаЗкаталізує гідроліз фосфатидилінозитолдіфосфату. Продукти реакції - вторинні месенджери інозитолтріфосфат та діацилгліцерол. Інозитолтрифосфат призводить до вивільнення іонів кальцію з ендоплазматичного ретикулуму, діацилгліцерол, активуючи протеїнкіназу З,звільняє нейромедіатори, гормони, секрети екзокринних залоз, стимулює ріст та поділ клітин.

До рецепторів, які пов'язані з ферментами,відносяться рецептори інсуліну, цитокінів. Рецептори мають позаклітинний домен для взаємодії з екзогенною речовиною та внутрішньоклітинний домен – кіназу. При збудженні відбувається фосфорилювання регуляторних та структурних клітинних білків.

Рецептори, пов'язані з іонними каналами, локалізовані в синапсах, характеризуються іонною селективністю та чутливістю до нейромедіаторів.

Іонні канали плазматичних мембран утворюють пори, через які можуть проникати в клітину іони електрохімічним градієнтом. Ефекти лікарських засобів, що відкривають іонні канали, опосередковані зміною внутрішньоклітинної концентрації іонів. Збільшення проникності для іонів натрію та кальцію призводить

до деполяризації постсинаптичної мембрани та ефекту збудження, відкриття хлорних каналів – до гіперполяризації мембрани та ефекту гальмування.

До внутрішньоклітинних рецепторів відносяться рецептори кортикостероїдів та статевих гормонів. Після з'єднання глюкокортикоїду з цитоплазматичними рецепторами комплекс глюкокортикоїд-рецепторів проникає в ядро ​​і впливає на експресію різних генів.

Для характеристики взаємозв'язку лікарської речовини з рецептором використовують такі терміни, як афінітет і внутрішня активність.

Афінітет (спорідненість) - здатність речовини зв'язуватися з рецептором, у результаті відбувається утворення комплексу «речовина – рецептор».

Внутрішня активність - здатність речовини при взаємодії з рецептором стимулювати її і таким чином викликати певні ефекти.

Залежно від наявності або відсутності цих властивостей лікарські речовини поділяються на:

· агоністи (міметики) - засоби, що володіють помірним афінітетом і високою внутрішньою активністю, їхня дія пов'язана з прямим збудженням або підвищенням функціональної активності рецепторів;

· антагоністи (блокатори) - речовини, що мають високий афінітет, але позбавлені внутрішньої активності, перешкоджають дії специфічних агоністів.

· проміжне положення займають агоністи-антагоністи та часткові агоністи.

Антагонізм може бути конкурентним та неконкурентним . При конкурентному антагонізмі лікарська речовина входить у конкурентне ставлення до природного регулятора (медіатора) за місця зв'язування в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, спричинена конкурентним антагоністом, може бути знята більшими дозами агоніста або природного медіатора.Неконкурентний антагонізм розвивається, коли антагоніст займає так звані алостеричні місця зв'язування на рецепторах (дільниці макромолекули, що не є місцями зв'язування агоніста, але регулюють активність рецепторів). Неконкурентні антагоністи змінюють конформацію рецепторів таким чином, що вони втрачають здатність взаємодіяти з агоністами. При цьому збільшення концентрації агоніста не може призвести до повного відновлення ефекту.

Хронофармакологія - розділ фармакології, що вивчає мінливість фармакодинамічних та кінетичних показників залежно від часу введення лікарського засобу (період доби, сезон року тощо).

Ціль хронофармакології - Оптимізація фармакотерапіїшляхом зниження разових, добових, курсових доз лікарських засобів, зменшення виразності побічних ефектівза рахунок урахування часу застосування ліків.

Основні терміни хронофармакології

Біологічні ритми - періодично повторювані зміни характеру та інтенсивності біологічних процесів.

Акрофаза – час, коли досліджувана функція чи процес досягає своїх максимальних значень; батифаза – час, коли досліджувана функція або процес досягає своїх мінімальних значень; амплітуда – ступінь відхилення досліджуваного показника в обидві сторони від середньої; мезор (від лат. m esos - середній, і перша буква слова ритм) - середньодобове значення ритму, тобто. середнє значення досліджуваного показника протягом доби.

Періоди біологічних ритмів присвячені певному часу, наприклад, циркадіані - з періодом 20-28 год; близькогодинні – з періодом 3–20 год; інфрадіанні – з періодом 28–96 год; близькотижневі - з періодом 4-10 діб; близькомісячні - з періодом 25-35 діб і т.д.

Основні чотири методи хронофармакології - імітаційний, профілактичний, нав'язування правильного ритму, визначення хроночутливості.

Імітаційний метод - дозволяє імітувати нормальні обмінні процеси в організмі, які хвороба або зламала, або зробила недостатньо активними.

Метод ґрунтується на встановлених закономірностях змін концентрації певних речовин у крові та тканинах відповідно до характерного для здорового індивідууму біоритму. Цей метод успішно використовується під час терапії різними гормональними препаратами.

Профілактичний (превентивний) метод - в основі методу лежить уявлення, що максимальна ефективність лікарських препаратів збігається з акрофазою (часом максимального значення) показників. Це уявлення засноване на законі J. Wilder (1962), згідно з яким функція тим слабше стимулюється і легше пригнічується, чим вона сильніше активована. Оптимізація термінів введення ліків ґрунтується на розрахунку часу, необхідному для створення максимальної концентрації препарату в крові на час розвитку певної події.

Метод нав'язування ритмів - одночасно блокує патологічні, "неправильні" ритми (десинхронози), сформовані хворобою, та за допомогою ліків формує ритми, близькі до нормальних. На цьому підході засновано так звану пульс-терапію багатьох хронічних захворювань. Це застосування ліків у точно розрахованих дозах у не менш точно розрахованому ритмі, що імітує правильні обмінні процеси, підвищуючи якість життя хворого.

Метод визначення хроночутливості

Приклад - визначення хроночутливості до антигіпертензивного препарату: Його призначають у різні години доби та проводять клініко-фармакологічні дослідження протягом кількох днів для з'ясування оптимального часу прийому препарату. У хворих з підвищенням артеріального тиску не тільки вдень, а й уночі, мають явну перевагу препарати та форми, що мають пролонговану дію.

ДОЗУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ.

ПРИНЦИПИ ІНДИВІДУАЛЬНОГО ДОЗУВАННЯ.

Доза(Від грец. dosis-порція) – це кількість лікарського засобу, введеного в організм. Дози позначають у вагових чи об'ємних одиницях. Також дози можна виражати як кількості речовини на 1 кг маси тіла (у дітей), чи 1 м2 поверхні тіла (наприклад, 1 мг/кг, 1 мг/м2).

Рідкі лікарські засоби дозують столовими (15 мл), десертними (10 мл) або чайними (5 мл) ложками, а також краплями (1 мл водного розчину = 20 крапель, 1 мл спиртового розчину= 40 крапель). Дози деяких антибіотиків та гормонів виражають у одиницях дії (ОД).

При збільшенні дози лікарського засобу його фармакологічний ефект посилюється та через певний час досягає максимальної (постійної) величини (Еmax). Тому за арифметичною шкалою доз залежність «доза ефект» має гіперболічний характер (градуальна залежність). За логарифмічною шкалою доз ця залежність виражається S-подібною кривою (рис. 4).

Рис. 4. Залежність доза ефект при різних шкалах доз.

А-при арифметичній шкалі доз (гіперболічна залежність):

Б-при логарифмічній шкалі доз ( S -Образна залежність).

За величиною дози, що викликає ефект певної величини, судять про активностіречовини. Зазвичай для цих цілей на графіку залежності доза-ефект визначають дозу, що викликає ефект, що дорівнює 50% від максимального, і позначають її як ЕД50 (ED50). Такі дози лікарських засобів використовують для порівняння їхньої активності. Чим менше ЕД50, тим вище активність речовини (якщо ЕД50 речовини А в 10 разів менше, ніж ЕД50 речовини, речовина А в 10 разів активніше).

Крім активності лікарські засоби порівнюють за ефективності(Визначається величиною максимального ефекту, Еmax). Якщо максимальний ефект речовини А в 2 рази більший за максимальний ефект речовини В, речовина А в 2 рази ефективніша.

Від дозування залежить ефективність лікування та безпека хворого. Середні терапевтичні дози визначені для більшості хворих, але індивідуальна чутливість залежить від таких факторів, як стать, вік, маса тіла, швидкість метаболізму, стан шлунково-кишкового тракту, кровообігу, печінки, нирок, шляхи введення, складу та кількості їжі, одночасного застосування інших препаратів

Розрізняють терапевтичні, токсичні та летальні дози.

Терапевтичні дози : мінімальні діючі, середні терапевтичні та вищі терапевтичні.

Мінімальна діюча доза (Порогова доза) викликає мінімальний терапевтичний ефект. Зазвичай вона в 2-3 рази менша за середню терапевтичну дозу.

Середня терапевтична доза - діапазон доз, у яких лікарський засіб надає оптимальне профілактичне або лікувальна діяу більшості хворих;

Максимальна терапевтична доза - максимальна кількість лікарського засобу, що не має токсичної дії.

Середні терапевтичні дози мають у більшості хворих необхідну фармакотерапевтичну дію.

Разова доза– кількість лікарської речовини на один прийом, добова доза – кількість лікарської речовини, яку хворий приймає протягом доби.

Ударна доза- Доза, що перевищує середню терапевтичну дозу. З неї зазвичай починають лікування протимікробними засобами (антибіотиками, сульфаніламідами), щоб швидко створити високу концентрацію речовини у крові. Після досягнення певного терапевтичного ефекту призначають підтримуючі дози.

Курсова доза- Доза на курс лікування (при тривалому застосуванні лікарського засобу).

Вищі терапевтичні дози - граничні дози, перевищення яких може призвести до розвитку токсичних ефектів. Їх призначають, якщо застосування середніх доз не має бажаної дії. Для отруйних та сильно діючих речовину законодавчому порядку встановлено вищі разові та вищі добові дози.

Токсичні дози - Дози, що мають токсичну дію на організм.

Літальні дози(Від лат. letum- Смерть) - дози, що викликають смертельний результат.

Широта терапевтичної дії - Діапазон доз від мінімальної до максимальної терапевтичної. Чим вона більша, тим безпечніше застосування ЛЗ.

Терапевтичний індекс - Відношення ефективної дози ЕД50 до летальної дози ДЛ50.

Оптимізація дозування лікарських речовин

Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту лікарського засобу необхідно підтримувати його постійну терапевтичну концентрацію в крові, яка позначається як стаціонарна концентрація(Сss) . Найбільш простий спосіб досягнення стаціонарної концентрації лікарської речовини – внутрішньовенне краплинне введення.

Проте зазвичай речовини призначають окремими дозами через певні інтервали часу (найчастіше внутрішньо). У таких випадках концентрація речовини в крові не залишається постійною, а змінюється щодо стаціонарного рівня, причому ці коливання не повинні виходити за межі діапазону терапевтичних концентрацій. Тому після призначення дози навантаження, що забезпечує швидке досягнення стаціонарної терапевтичної концентрації, вводять менші за величиною підтримуючі дози, спрямовані на забезпечення лише невеликих коливань концентрації речовини в крові щодо його стаціонарного терапевтичного рівня. Навантажувальну та підтримуючу дози лікарського засобу для кожного конкретного хворого можна розрахувати за формулами:

Навантажувальна доза (ударна доза) визначається виходячи з обсягу розподілу і кліренсу, що здається, : НД = Vd х Clt, де Vd - Здається обсяг розподілу, Clt - загальний кліренс.

Підтримуюча доза становить частину повної терапевтичної дози, яка елімінується протягом доби. Вона дозволяє зберігати концентрацію препаратів у крові на постійному рівні, незважаючи на кумуляцію.

Крім того, при введенні речовин внутрішньо враховують їхню біодоступність.

Особливості дозування у літніх людей

· для пацієнтів старше 60 років початкова доза препаратів, що пригнічують центральну нервову систему, а також серцевих глікозидів та сечогінних засобів, повинна бути зменшена до 1/2 загальноприйнятої дози для дорослої людини.

· дози інших сильнодіючих препаратів повинні становити 2/3 доз, що призначаються хворим середнього віку. Потім поступово збільшують дозу до досягнення необхідного терапевтичного ефекту, після чого зменшують до підтримуючої, яка зазвичай нижча, ніж для пацієнтів середнього віку.

· слід враховувати також вираженість функціональних змін старечого організму, насамперед печінки та нирок, індивідуальну переносимість та чутливість до того чи іншого препарату.

! Підбір доз людям похилого та старечого віку проводиться лікарем індивідуально.

Особливості дозування у педіатричній практиці. У педіатричній практиці для призначення різних препаратів їх прийнято дозувати на 1 кг маси, на 1 м2 поверхні тіла чи рік життя дитини. Державна фармакопея рекомендує розраховувати дози для дітей з огляду на вік. Доза ліки для дорослого приймається за одиницю та дитині дається певна частина дози дорослого. Дитині до 1 року призначають 1/24-1/12 дози дорослого, в 1 рік – 1/12, у 2 роки – 1/8, у 4 роки – 1/6, у 6 років – 1/4, у 7 років - 1/3, 14 років - 1/2, 15-16 років - 3/4 дози дорослого.

При розрахунку дози для дітей співвідношення маси тіла враховується за формулою Г. Іваді, 3. Дірнер (1966): якщо маса тіла дитини до 20 кг, то вона множиться на 2, якщо більше 20 кг, то маси тіла, вираженої в кілограмах, додається 20. Отримана величина показує, який відсоток дози дорослого, прийнятої за 100 %, слід призначити дитині. Однак необхідно підкреслити, що жоден із запропонованих на цей час методів розрахунку дитячих доз не є досконалим. Ці методики можуть бути лише вихідними при доборі дози лікарського засобу для дитини.

КОМБІНОВАНЕ ЗАСТОСУВАННЯ І ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Комбіноване застосування лікарських засобів - одночасне введення в організм кількох лікарських засобів або застосування їх один за одним через короткий проміжок часу.

Метою комбінованого застосування лікарських засобів є підвищення ефективності та безпеки лікування.

При комбінованій терапії між лікарськими засобами можуть виникати взаємодії, що змінюють кінцевий фармакологічний ефект. Комбінації лікарських засобів можуть бути раціональними, нераціональними та потенційно небезпечними.Внаслідок раціональних комбінацій підвищується ефективність (комбінація сальбутамолу з еуфіліном призводить до посилення бронхолітичного ефекту) або безпека лікарської терапії (комбінація ацетилсаліцилової кислотиі мізопростолу знижує ризик виникнення виразки шлунка. Внаслідок нераціональних комбінацій знижується ефективність та/або підвищується частота розвитку побічних ефектів, часто небезпечних для життя. Комбінації, що призводять до підвищення ризику розвитку несприятливих побічних реакцій, називають потенційно небезпечними.

Лікарська взаємодія – якісна та кількісна зміна ефекту одного лікарського засобу під впливом іншого.

Види лікарської взаємодії:

· Фармацевтичне

· Фармакокінетична

· Фармакодинамічний

Фармацевтична взаємодія виникає до введення лікарського засобу в організм, тобто на етапах виготовлення, зберігання або запровадження препаратів в одному шприці або в одній інфузійній системі.

В результаті відбувається утворення неактивних, нестабільних або токсичних сполук, погіршення розчинності лікарських засобів, коагуляція колоїдних систем, розшарування емульсій, відсирювання та розплавлення порошків та ін. Утворюється осад, змінюються колір, запах та консистенція ліків (табл. 6.1).

Таблиця 6.1.Приклади фармацевтичної несумісності

Взаємодіючі лікарські засоби	Механізми несумісності
Ціанокобаламін	Тіамін, рибофлавін, піридоксин, кислоти нікотинова, фолієва та аскорбінова
Гепарин	Гідрокортизон	Утворення осаду у розчині для ін'єкцій
Антибіотики групи пеніциліну	Канаміцин, гентаміцин, лінкоміцин	Утворення осаду у розчині для ін'єкцій

Фармакокінетичний вид взаємодії виникає на етапах всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення лікарських засобів. В результаті фармакокінетичної взаємодії зазвичай змінюється концентрація активної форми лікарської речовини в крові та тканинах, і, як наслідок, кінцевий фармакологічний ефект.

Фармакокінетична взаємодія на рівні всмоктування

При одночасному знаходженні кількох лікарських засобів у просвіті шлунка та тонкого кишечникаможуть змінюватися ступінь та швидкість всмоктування або обидва показники одночасно.

Утворення хелатних сполук

Зміна рН шлункового вмісту

Вплив на нормальну мікрофлору кишок

Пошкодження слизової оболонки кишечника

Зміна моторики ШКТ

Вплив на активність глікопротеїну-Р

Фармакокінетична взаємодія лікарських засобів на рівні зв'язку з білками плазми. має клінічне значення у випадках, коли лікарський засіб має наступні властивості: а) малий обсяг розподілу (менше 35 л); б) зв'язок з білками плазми більш ніж на 90%.

Фармакокінетична взаємодія ЛЗ у процесі біотрансформації

В організмі більшість ЛЗ піддається неспецифічному окисленню переважно ферментами системи Р-450. На функціональний стан цієї системи впливають такі фактори:

Стать, вік;

- стан навколишнього середовища;

- якісний та кількісний склад їжі;

Куріння тютюну застосування алкоголю;

- застосування лікарських засобів – інгібіторів чи індукторів цитохрому Р450.

Фармакокінетична взаємодія на рівні виведення

Нирки є найважливішим органом, що у виведенні лікарських засобів.Тому для екскреції багатьох лікарських засобів важливу роль відіграє рН сечі. Рівень рН визначає ступінь реабсорбції слабких кислот та основ у ниркових канальцях. При низьких значеннях рН (у кислому середовищі) збільшується виведення слаболужних речовин, тому їхня дія послаблюється і коротшає. При значеннях рН сечі, що відповідають лужному середовищу, прискорюється виведення слабких кислот та їх ефекти знижуються. Таким чином, речовини, що змінюють рН сечі, можуть впливати на швидкість виведення з організму слабокислих та слаболужних лікарських засобів. Деякі речовини, такі як гідрокарбонат натрію і амонію хлорид, застосовують для прискорення виведення з організму слабких кислот і слабких основ відповідно (табл. 6.2).

Таблиця 6.2.Лікарські засоби, канальцева реабсорбція яких пригнічується при змінах рН сечі

визначається як здатність лікарських засобів взаємодіяти на рівні механізму дії та фармакологічних ефектів. Виділяють два основні види фармакодинамічної взаємодії – синергізм та антагонізм.

Синергізм- односпрямована дія двох або декількох лікарських засобів, при якому розвивається фармакологічний ефект більш виражений, ніж у кожної речовини окремо.

Види синергізму:

сенситизуючу дію

адитивна дія

сумація

потенціювання.

Сенситизуюча дія – взаємодія двох лікарських засобів, при якому один із засобів підвищує чутливість організму до дії іншого та посилює його ефект (вітамін С + препарати заліза = збільшення концентрації заліза в крові).

Адитивна дія – взаємодія двох лікарських засобів, при якому ефект спільної дії препаратів нижчий, ніж сума індивідуальних ефектів кожного лікарського засобу, але вищий, ніж дія кожного з них окремо

Підсумовування – взаємодія лікарських засобів, у якому вираженість ефекту комбінованого застосування препаратів дорівнює сумі ефектів окремих препаратів.

Потенціювання -взаємодія двох лікарських засобів, при якому ефект дії двох речовин більший за суму ефектів кожної з речовин (дія препаратів А+> дії препарату А+ дії препарату В).

Антагонізм- зменшення або повне усунення фармакологічного ефекту одного лікарського засобу іншим при їхньому спільному застосуванні. Явище антагонізму використовують при лікуванні отруєнь та усунення небажаних реакцій на ЛЗ.

Види антагонізму:

· фізичний

· Хімічний

· фізіологічний

· рецепторний

Фізичний антагонізм визначається фізичними властивостями препаратів і виникає в результаті фізичної їх взаємодії: адсорбції одного лікарського засобу на поверхні іншого, внаслідок чого утворюються неактивні або комплекси, що погано всмоктуються.

Хімічний антагонізм виникає внаслідок хімічної реакції між речовинами, у результаті якої утворюються неактивні сполуки чи комплекси. Антагоністи, що діють подібним чином, дістали назву антидоти. Наприклад, застосування унітіолу при передозуванні або отруєнні серцевими глікозидами.

Фізіологічний чи функціональний антагонізм розвивається при введенні двох препаратів, що викликають різноспрямовану дію на той самий вид фізіологічних ефектів.

Рецепторний антагонізм пов'язаний із взаємодією різних лікарських засобів на той самий рецептор. При цьому препарати мають різноспрямовані ефекти.

Рецепторний антагонізм буває двох видів:

· конкурентний – зв'язування антагоніста з активним центром та кінцевий ефект залежить від дози агоніста та антагоніста;

· неконкурентний – зв'язування антагоніста з певним ділянкою рецептора, але з активним центром і кінцевий ефект залежить від концентрації антагоніста.

Фармакодинамічна взаємодіяможе бути прямим, колиобидва лікарські засоби діють на той самий біосубстрат і непрямим, що реалізується з включенням різних біосубстратів. Здійснюється лише на рівні ефекторних клітин, органів прокуратури та функціональних систем.

ПОВТОРНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ.

ПОБОЧНА І ТОКСИЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ.

У сучасній фармакотерапії особливого значення набуває проблема безпечного застосування.лікарських засобів. При повторних вступахлікарських засобівможуть відбуватися кількісні (збільшення чи зменшення) та якісні зміни фармакологічного ефекту.

Кумуляція - накопичення в організмі лікарських засобів або викликаних ним ефектів.

Матеріальна кумуляція - збільшення в крові та/або тканинах концентрації Л C після кожного нового введення, порівняно з попередньою концентрацією. Накопичуватися при повторних введеннях можуть лікарські засоби, що повільно інактивуються і повільно виводяться з організму, а також лікарські засоби, що міцно зв'язуються з білками плазми крові або депонуються в тканинах.

Функціональна кумуляція – посилення ефекту лікарських засобів при повторних введеннях за відсутності підвищення його концентрації у крові та/або тканинах. Цей вид кумуляції виникає, наприклад, при повторних прийомах алкоголю. При розвитку алкогольного психозу марення та галюцинації розвиваються у той час, коли етиловий спирт вже метаболізувався і не визначається в організмі.

Звикання - Зменшення фармакологічного ефекту лікарського засобу при його повторних введеннях у тій же дозі. При розвитку звикання задля досягнення колишнього ефекту необхідно збільшувати дозу лікарського засобу. В основі набутого звикання лежать фармакокінетичні та фармакодинамічні механізми.

Фармакокінетичні механізми звикання

- Порушення всмоктування

- Зміна активності ферментів метаболізму

Фармакодинамічні механізми звикання

- Десенситизація рецепторів:

- Зниження кількості рецепторів (даунрегуляція)

- Зменшення виділення нейромедіаторів

- Зниження збудливості чутливих нервових закінчень

- Увімкнення компенсаторних механізмів регулювання

Тахіфілаксія - швидкий розвиток звикання при повторному введенні препарату через короткі проміжки часу (10-15 хв). приклад. Адреноміметик непрямої дії ефедрин витісняє норадреналін із гранул в адренергічних синапсах і гальмує його нейрональне захоплення. Це супроводжується спустошенням гранул та ослабленням гіпертензивного впливу.

Лікарська залежність (пристрасть) - непереборна потреба (прагнення) у постійному або періодично відновлюваному прийомі певного лікарського засобу або групи речовин.

Психічна лікарська залежність – різке погіршення настрою та емоційний дискомфорт, відчуття втоми при позбавленні препарату (при застосуванні кокаїну, галюциногенів).

Фізична лікарська залежність характеризується як емоційним дискомфортом, а й виникненням синдрому абстиненції (застосування опіоїдів, барбітуратів).

Абстинентний синдром(Лат. abstinentia - утримання) - комплекс психопатологічних, неврологічних та соматовегетативних розладів на кшталт синдрому віддачі (порушення функцій протилежні тим, що викликає наркотик).

Синдром віддачі - суперкомпенсація функцій із загостренням хвороби, зумовлений розгальмовуванням регуляторних процесів або окремих реакцій після припинення прийому лікарських засобів, що пригнічують ці процеси та реакції.

Синдром відміни - недостатність функцій органів та клітин після припинення прийому лікарських засобів, що пригнічують дані функції (після відміни глюкокортикоїдів).

Ідіосинкразія (Грець. idios - своєрідний, syncrasis - змішання) – атипова реакція на лікарські засоби, застосовані у терапевтичних дозах.

До спадкових дефектів відноситься недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази,при якій прийом лікарських засобів з властивостями сильних окислювачів, що транспортуються еритроцитами, веде до розвитку масивного гемолізу та гемолітичного кризу. До небезпечних препаратів входять деякі місцеві анестетики, ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, сульфаніламіди, протималярійні засоби хінін, хлорохін і синтетичний вітамін К (вікасол). Недостатність псевдохолінестеразикрові порушує гідроліз міорелаксанту дитиліну. При цьому параліч дихальної мускулатури та зупинка дихання пролонгуються з 6 – 8 хв до 2 – 3 год.

Побічні ефекти при застосуванні препаратів можуть розвиватися внаслідок функціональних чи структурних змін в органах та фізіологічних системах. Ускладнення терапії при цьому, зумовлені якістю ЛЗ, його хімічними або фармакологічними характеристиками, супутніми захворюваннями, режимом дозування можуть бути як короткочасними, так і тривалими.

Побічний ефект - будь-який ненавмисний ефект фармацевтичного продукту, що розвивається при використанні у звичайних дозах та обумовлений його фармакологічною дією.

Небажана побічна реакція шкідливий та непередбачений ефект внаслідок застосування ліків у терапевтичних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики або зміни фізіологічної функції людини .

Небажане явище – будь-яка несприятлива подія, що виникає на фоні застосування лікарського засобу та яка не обов'язково має причинно-наслідковий зв'язок із його застосуванням.

Побічні ефекти спричиняють практично всі відомі лікарські засоби. У більшості випадків вони відомі та очікувані, і зазвичай зникають після припинення прийому або зниження дози (або швидкості введення) препарату.

Класифікація НПР з ВООЗ

Тип А- НПР, обумовлені фармакологічними властивостямиабо токсичністю лікарського засобу та/або його метаболітів:

Залежать від концентрації лікарського засобу (дозозалежні) та/або від чутливості молекул-мішеней;

Передбачувані;

Найбільш поширені (до 90% усіх НПР);

Можливе подальше застосування лікарського засобу після корекції дози.

Тип В- Реакції гіперчутливості (алергічні, псевдоалергічні, генетично детерміновані):

Непередбачувані;

Чи не залежать від дози;

Часто мають серйозні наслідки;

Зазвичай потрібне припинення прийому лікарського засобу.

В основі алергічних реакцій, що виникають при застосуванні лікарських засобів, лежать імунологічні механізми, пов'язані з недостатнім розвитком сенсибілізації. Лікарські засоби в цьому випадку виступають як алергени. Алергічні реакції не залежать від дози речовини, що вводиться, і різноманітні за своїм характером і тяжкістю: від легких шкірних проявів до анафілактичного шоку. В основі розвитку псевдоалергічних реакцій немає імунного механізму, реакції розвиваються внаслідок здатності лікарського засобу викликати пряму дегрануляцію опасистих клітин та базофілів, активувати систему комплементу та ін. ідіосинкразіяє атиповими реакціями на лікарські засоби, найчастіше пов'язані з генетичними особливостями організму (див. вище).

Тип С- Реакції, що розвиваються при тривалій терапії (звикання, залежність, синдром відміни, синдром віддачі).

ТипD- відстрочені НПР (тератогенність, мутагенність, канцерогенність).

ЛЗ, що призначаються жінкам під час вагітності, можуть негативно впливати на розвиток ембріона або плода. З точки зору потенційної небезпеки лікарського впливу на ембріон та плід виділяють 5 критичних періодів:

- що передує зачаттю;

- з моменту зачаття до 11 дня;

З 11 дня до 3 тижнів;

З 4 по 9 тиж.;

З 9 тиж. до пологів.

Ембріотоксична дія – порушення розвитку ембріона внаслідок дії лікарського засобу на зиготу та бластоцист, що знаходяться у просвіті фалопієвих труб, а також на процес імплантації зародка у матку.

Тератогенна дія (від грец. teras-виродок) - ушкоджує вплив лікарського засобу на диференціювання тканин і клітин, що призводить до народження дітей з різними аномаліями. Найбільш небезпечно в період з 4 по 8 тиждень вагітності (період формування скелета та закладення внутрішніх органів).

Фетотоксична дія – наслідок впливу лікарського засобу на плід у період, коли вже сформовані внутрішні органи та фізіологічні системи.

Мутагенна дія (від лат. mutatio - зміна та грец. g enos - рід) - здатність лікарського засобу викликати зміну генетичного апарату в жіночих та чоловічих статевих клітинах на стадії їх формування та у клітинах ембріона.

Канцерогенна дія (від лат. cancer – рак) – здатність лікарського засобу викликати розвиток злоякісних новоутворень.

Токсична дія лікарського засобу розвивається, як правило, на час вступу в організм токсичних доз речовини (при передозуванні). При абсолютному передозуванні (введення лікарського засобу з абсолютним перевищенням разових, добових та курсових доз) у крові та тканинах створюються надмірно високі його концентрації. Токсична дія виникає також при відносній передозуванні лікарського засобу, що виникає при призначенні середніх терапевтичних доз хворим, у яких знижена метаболічна функція печінки або функція виділення нирок, при тривалому лікуванні лікарськими засобами, здатними до кумуляції. У цих випадках лікарська речовина може токсично впливати на певні органи або фізіологічні системи.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ

Вкажіть одну правильну відповідь:

I. Необоротна взаємодія лікарських речовин із рецептором забезпечують

1) гідрофільні зв'язки

2) ван-дер-ваальсові зв'язки

3) ковалентні зв'язки

4) іонні зв'язки

II. Афінітет - це

1) здатність речовини зв'язуватися із специфічними рецепторами

2) доза речовини, що викликає специфічний ефект

3) здатність речовини викликати ефект при взаємодії із рецепторами

III. Речовини, що володіють афінітетом та внутрішньою активністю, називають

1) агоністами

2) антагоністами

IV. Здатність речовин зв'язуватися зі специфічними рецепторами позначається як

1) агонізм

2) афінітет

3) внутрішня активність

V. Фармакодинаміка вивчає

1) розподіл речовин в організмі

2) види дії

3) біотрансформацію

4) фармакологічні ефекти

5) локалізацію дії

VII. Як визначається терапевтичний індекс препарату

1) ставленням летальної дози до ефективної

2) ставленням навантажувальної дози до підтримуючої

3) відношенням мінімальної терапевтичної дози до токсичної

4) ставленням ефективної дози до летальної

VIII. Широта терапевтичної дії

1) діапазон доз від ударної до вищої

2) від мінімальної до вищої

3) від середньої до токсичної

IX. Курсова доза це

1) сумарна доза на весь період лікування

2) швидко створює високу концентрацію ЛЗ у крові

3) гранична доза приймання протягом доби

X. До фармакокінетичних типів взаємодії відносяться

1) "в одному шприці"

2) вплив одного лікарського засобу на всмоктування іншого

3) адитивність

XI. Потенціювання дії ЛЗ – це

XII. Адитивна дія- ЦЕ

1) спільний ефект двох речовин дорівнює сумі їх ефектів

2) спільний ефект двох речовин перевищує суму їх ефектів

XIII. Послаблення ефекту при спільній дії лікарських препаратів називається

1) антагонізм

2) ідіосинкразія

3) потенціювання

4) тератогенність

5) мутагенність

XIV. Синергізм - ЦЕ

1) просте підсумовування ефектів

2) взаємне потенціювання ефектів

3) взаємне ослаблення ефектів

4) ослаблення ефекту одного ЛЗ під дією іншого

XV. Лікарські засоби комбінують з метою

1) зменшення прояву негативних ефектів лікарських засобів

2) прискорення виведення з організму одного з лікарських засобів

3) підвищення ефекту фармакотерапії

4) підвищення концентрації одного з лікарських засобів у крові

XVI. До фармакодинамічних типів взаємодії

Ставляться

1) вплив одного лікарського засобу на всмоктування іншого

2) вплив лікарського засобу на метаболічні перетворення інших засобів

3) "в одному шприці"

4) потенціювання

5) рецепторний антагонізм

6) медіаторний антагонізм

XVII. Фармацевтична несумісність пов'язана з

1) утворенням осаду

2) утворенням нерозчинних речовин

3) порушенням метаболізму

4) порушенням виведення

5) порушенням всмоктування при взаємодії у шлунково-кишковому тракті кількох лікарських речовин

XVIII.Найбільша ймовірність тератогенної дії

Лікарських препаратів існує при застосуванні

1) в останні місяці вагітності

2) у перший триместр вагітності

3) між 3-4 місяцями вагітності

4) між 5-6 місяцями вагітності

5) між 5-6 місяцями вагітності

6) у період грудного вигодовування

XIX. Накопичення речовини В ОРГАНІЗМІ при повторних

вступах

1) потенціювання

2) тахіфілаксія

3) ідіосинкразія

4) кумуляція

XX. Незвичайна реакція на перше введення лікарського

Речовини

1) ідіосинкразія

2) сенсибілізація

3) звикання

4) потенціювання

5) тахіфілаксія

XXI. Тахіфілаксія це

1) швидке звикання

2) незвичайна реакція на введення речовини

3) накопичення речовини в організмі

4) підвищення чутливості до речовини за повторних введень

XXII. Що характерно для побічних ефектів алергічної

Природи:

1) відноситься до фармакологічній діїлікарських речовин

2) виникають при введенні речовин у будь-якій дозі

3) виникають за будь-якого шляху введення

4) виникають при першому введенні лікарської речовини

5) виникають при повторному введенні лікарської речовини

Вищої професійної освіти

«Нижегородська державна Медицинська академіяфедерального агентства з охорони здоров'я

та соціального розвитку»

Кафедра загальної та клінічної фармакології

Методична розробка практичного заняттяпо темі:

Загальна фармакологія

з дисципліни «Фармакологія»

(для студентів)

МЕТОДИЧНА РОЗРОБКА ЗА ТЕМОЮ:

«ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ»

I .Характер дії лікарських речовин

1. Збудливий характер дії –зміна функції органів, систем чи всього організму загалом під впливом лікарських речовин у бік посилення.

Можливі наступні варіанти:

а) Стимулюючий характер дії: посилення функції організму під впливом лікарських речовин недо норми, але цілком достатнє підтримки життєдіяльності.

б) тонізуючий характер дії: посилення функції організму під впливом лікарських речовин до рівня.

в) Збудливий характер дії: підвищення функцій організму вище за нормальний рівень.

г) Пригнічуючий характер дії: перезбудження функцій органів, структур, тканин, що закінчується функціональним паралічем.

(2-х фазність дії: 1-а фаза – збудження, потім 2-я фаза – пригнічення).

2.Пригнічуючий характер дії- Зміна функцій органів, систем або організму в цілому під дією лікарських речовин у бік ослаблення.

Можливі наступні варіанти:

а) Седативний характер дії: зниження різко підвищених функцій органів та систем під дією лікарських речовин, але не до нормального стану.

б) Нормалізуючий характер дії: повернення різко підвищених функцій органів та систем під дією лікарських речовин до нормального стану.

в) Власне пригнічуючий характер впливу: зниження підвищеної чи нормальної функції органів прокуратури та систем під впливом лікарських речовин нижче нормального стану.

г) Паралізуючий характер дії: зниження нормальної функції тканинних структур, що закінчується функціональним паралічем.

ІІ. Поняття про лікарську речовину та отруту. Дози. Класифікація доз.

Лікарська речовина– речовина, що у певній дозі покращує функції органів та систем при їх порушенні (хвороби)

Отрута– це хімічно активна речовина, що призводить до різного ступеня виражених порушень функцій та структур різних органів та систем

Поняття «лікарська речовина» та «отруйна речовина» оборотні залежно від:

1) Дози - Парацельс: "Все є отрута, все - ліки, все залежить від дози".

2) Фізико-хімічні властивості.

3) Умов та способів застосування.

4) Стан організму.

Доза- певна кількість лікарської речовини, що викликає зміну функції органів та систем

Класифікація доз:

1. За метою застосування: лікувальні

експериментальні

2. За величиною ефекту:

1) терапевтичні 2) токсичні

Мінімальна – мінімальна

Середня – середня

Максимальна – летальна

3. За схемою введення в організм:

Добові

Курсові

Підтримуючі

Широта терапевтичної дії: відношення мінімальної терапевтичної дози до мінімальної токсичної (діапазон доз)

Критерій безпеки ліківщо більше ШТД, то безпечніші ліки.

Ш. Види дії лікарських речовин

(А) По локалізації фармакологічних ефектів

1.Місцеве- дія, що розвивається на місці введення препарату

Приклад: аплікація мазей, місцева реакція у дихальних шляхах при інгаляції летких речовин; через сильну місцеву подразнюючу дію серцеві глікозиди не вводять під шкіру.

2.Резорбтивне- дія лікарських речовин, що розвивається після всмоктування (резорбції) лікарських речовин у крові.

Центральне – результат всмоктування лікарських речовин, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр, на ЦНС.

Периферичний – результат впливу лікарських речовин на периферичні органи та тканини.

Рефлекторна – дія лікарських речовин, на інтеро- та екстерорецептори рефлексогенних зон та через рефлекторні дуги на різні органи та тканини.

Приклад: лобелін рефлекторно через синокаротидну зону збуджує Д.Ц. (Дихальний центр);

нашатирний спирт рефлекторно, через подразнення рецепторів трійчастого нервау верхніх дихальних шляхах, що збуджує Д.Ц. та СДЦ.

(Б) За механізмом виникнення ефектів

1).Пряма дія (первинна)– безпосередній вплив лікарської речовини на органи та тканини (при місцевій та резорбтивній дії).

Приклад: окситоцин стимулює мускулатуру матки;

Серцеві глікозиди підвищують скорочувальну здатність міокарда

2).Непряма дія (вторинна)- наслідок прямої дії лікарських речовин

Зменшення набряків як наслідок кардіологічної дії серцевих глікозидів

Усунення безсоння, тахікардії як наслідок прямої дії мерказоліла на щитовидну залозу.

(В) Залежно від ролі препарату в лікувальному процесі

а ) Переважне- Найбільш виражена дія лікарських речовин на один орган із слабко вираженим на інші органи (системи).

Приклад: переважна збудлива дія М,Н – холіноміметика ацетилхоліну на М-холінорецептори внутрішніх органів у терапевтичних дозах.

б) Виборче– дія лікарських речовин лише на певний орган чи процес. У терапевтичних дозах вплив на інші органи та системи майже не виражений або погано виражений.

Приклад: вибіркова блокуюча дія міорелаксантів на Н-холінорецептори скелетної мускулатури.

в) Етіотропне(Специфічне) - дія лікарських речовин на причину захворювання.

Приклад: дія антибіотиків, сульфаніламідів на збудника інфекційних захворювань

г) Симптоматичне(Паліативний) - вплив на симптоми захворювання

Приклад: жарознижувальна, аналгетичну дію аспірину

д) Патогенетичне- Вплив на різні ланки патогенезу патологічного процесу.

Приклад: протизапальна дія глюкокортикоїдів

(Г) Залежно від очікуваного ефекту.

1) бажана - то дія, заради якої застосовується ЛХ при даному захворюванні.

2) побічна - інші фармакологічні ефекти, крім бажаного при цьому захворюванні.

Головнедія - це те, що лежить в основі лікувального чи профілактичного призначення препарату. Побічне- небажана, небезпечна для хворого дія ЛЗ.

Оборотне, необоротне.

Потрапивши в організм, лікарські речовини взаємодіють з тими клітинами, які мають біологічний субстрат, здатний реагувати з даною речовиною. Така взаємодія залежить від хімічної будови препарату. Зв'язування лікарської речовини з відповідним субстратом є оборотним,якщо вони (субстрат та ліки) зв'язуються один з одним на якийсь час.

У деяких випадках терапевтична мета вимагає незворотноговиключення структури із її функції. Це стосується, наприклад, більшості протимікробних, протипухлинних засобів, які здатні утворювати міцні (ковалентні) зв'язки з елементами спіралей ДНК клітин («зшивки спіралей») або ферментами бактерій, внаслідок чого клітини втрачають здатність до розмноження.

Пряме, опосередковане (непряме).

ПрямеДія передбачає, що лікувальний ефект обумовлений безпосередньою взаємодією препарату з біосубстратом хворого органу і прямо веде до певних зрушень. Якщо ж функція органу (системи) змінюється вдруге внаслідок прямого впливу препарату на інший орган, іншу систему, така дія називається опосередкованою (непрямою). Серцеві глікозиди покращують скоротливість міокарда (пряма дія) і, як наслідок, покращують кровообіг в організмі, що супроводжується покращенням діурезу (непряма дія).

Приватним випадком опосередкованої дії є рефлекторнедія. Наприклад, розширення судин та поліпшення трофіки тканин внаслідок подразнення закінчень чутливих нервів шкіри.

Виборче, невибіркове.

Виборча (селективна) дія- це вплив терапевтичних доз ліків на специфічні рецептори. Наприклад, дія сальбутамолу на β2-адренорецептори. Слід пам'ятати, що селективність ліків відносна, у разі підвищення дози вона зникає.

Місцевий, резорбтивний.

Місцеведія препарату здійснюється до його всмоктування у кров (наприклад, мазі).

Резорбтивне(Системна) дія розвивається після всмоктування препарату в кров. Таку дію має переважна більшість ліків.

Варіант 8.

1 питання. Фармакокінетичні параметри.

Розподіл лікарського засобу в організмі з урахуванням усіх факторів, що впливають на цей процес, характеризується фармакокінетичним показником. обсягом розподілу- V d (Volum of distribution). Це умовний об'єм рідини, необхідний для рівномірного розподілу в ньому лікарського засобу, що виявляється в терапевтичній концентрації в плазмі після одноразового внутрішньовенного введення, що визначається за формулою

де V d – обсяг розподілу;

D - введена доза лікарської речовини,

З 0 – початкова концентрація в крові.

Об'єм розподілу дає уявлення про фракцію речовини, що знаходиться в плазмі. Для ліпофільних сполук, що легко проникають через тканинні бар'єри і мають широкий розподіл, характерне високе значення V d . . Якщо речовина переважно циркулює у крові, V d має низькі величини. Цей параметр важливий для оптимального дозування речовин.

Якщо для умовної людини з масою тіла 70 кгV d = 3 л (об'єм плазми крові), це означає, що речовина знаходиться в плазмі крові, не проникає у формові елементи крові та не виходить за межі кровоносного русла.

V d = 15 л означає, що речовина знаходиться у плазмі крові (3 л), у міжклітинній рідині (12 л) і не проникає у клітини тканин.

V d = 40 л ( Загальна кількістьрідини в організмі) означає, що речовина розподілена у позаклітинній та внутрішньоклітинній рідині.

V d = 400-600-1000 л означає, що речовина депонована в периферичних тканинах та її концентрація в крові низька. Наприклад, для іміпраміну (трициклічний антидепресант)V d = 1600 л. У зв'язку з цим концентрація іміпраміну в крові дуже низька і при отруєнні іміпраміном гемодіаліз не є ефективним.

Найбільш значущою величиною, що характеризує елімінацію ліків, є системний, або загальний, кліренслікарської речовини (СL). Кліренс -це обсяг плазми, що повністю звільняється від речовини в одиницю часу (мл/хв або л/год). Визначається за формулами:

СL системний = СL нир. + СL печінки. + СL ін

CL = 0,693 x Vd/Т 1/2

де: V d – обсяг розподілу;

Т 1/2 – період напівелімінації

Для більшості ліків кліренс – величина постійна і її можна знайти у довідниках. Клінічне значення – визначення підтримуючої дози, що дозволяє досягти рівноважної концентрації в крові.

Важливим параметром також є період напівелімінації (t 1/2) - це час, за який концентрація лікарської речовини в плазмі зменшується на 50%.

Період напівелімінації (можна визначити за графіком "концентрація-час", вимірявши інтервал часу, за який будь-яка концентрація речовини на кривій зменшилася наполовину. Практично важливо пам'ятати, що за один період напіввиведення з організму виводиться 50% лікарського засобу, за два періоди – 75% , за три періоди – 90%, за чотири – 94% Клінічне значення – визначення кратності введення препарату та визначення проміжку часу, необхідного для досягнення рівноважної концентрації у крові.

Т 1/2 = 0,693 / К е l

де: Т 1/2 – період напівелімінації;

До el – константа елімінації, мл/хв; л/год

Константа елімінації (К el) відображає швидкість зникнення речовини з організму внаслідок метаболізму та виведення (зменшення концентрації ліків у крові за одиницю часу, годину -1, хв -1). Клінічне значення – визначення підтримуючої дози препарату та кратності введення.

Стаціонарна концентрація (С ss) – концентрація, яка встановлюється в крові при надходженні ліків до організму з певною швидкістю (ліки вводяться з тією ж швидкістю, що й елімінується). Клінічне значення – визначення необхідної дози лікарської речовини.

Кумуляція - це накопичення речовини в організмі ( матеріальна кумуляція) або його ефектів ( функціональна кумуляція). Ймовірність матеріальноїкумуляції тим вище, чим повільніше препарат інактивується в організмі і чим міцніше він зв'язується з біосубстратом у тканинах. Кумуляція завжди небезпечна через стрімке наростання числа і виразності різноманітних ускладнень, токсичних реакцій. Найбільшу схильність до кумуляції мають барбітурати, серцеві глікозиди та ін. При функціональній кумуляції наростання лікувального ефекту, що переходить в інтоксикацію, обганяє за часом фізичне накопичення препарату (його може і не бути). Так, при алкоголізмі зміни функції ЦНС, що наростають, можуть призводити до розвитку білої гарячки. У разі речовина (спирт етиловий) швидко окислюється й у тканинах не затримується. Підсумовуються лише його нейротропні ефекти.

Синдром відміни виникає при раптовому припиненні прийому ЛЗ у таких випадках:

після припинення звичайної патогенетичної фармакотерапії (наприклад, загострення ІХС – нітрати, β-адреноблокатори);

при відміні ЛЗ, здатних викликати синдром абстиненції (наркотичні аналгетики, транквілізатори, психостимулятори);

при завершенні терапії ЛЗ, аналоги яких виробляються в організмі (глюкокортикоїди, тиреоїдні гормони); прийом даних препаратів може призводити до придушення вироблення ендогенних гормонів, що супроводжується лікарською залежністю.

Попередити синдром відміни можна лише поступовим припиненням прийому препарату.

Синдром «рикошету»(Феномен віддачі) - являє собою деякий різновид синдрому відміни. Суть феномену полягає у розгальмовуванні регуляторного процесу або окремої реакції, пригнічених раніше лікарською речовиною. Через війну відбувається хіба що суперкомпенсація процесу з різким загостренням хвороби проти навіть з лікувальним рівнем.

Найкращим способом профілактики також є поступове відміна препарату.

Варіант 9. (Неточно).

1 питання. Поняття про пресистемну елімінацію.

Пресистемна елімінація – руйнація та елімінація лікарської речовини, перш ніж вона потрапить до місця-мішені (інсулін не дають усередину, тому що він руйнується під дією ферментів ШКТ). На пресистемну елімінацію впливають: руйнування лікарської речовини ферментами шлунково-кишкового тракту, неповне всмоктування, деякі речовини піддаються метаболічним перетворенням у печінці внаслідок «першого проходження», зв'язування з білками плазми крові. Виходячи з цих показників, слід шукати інші шляхи введення лікарського препарату в організм.

Пресистемна елімінація - зникнення речовини з організму до його потрапляння до системи кровообігу. Ця елімінація здійснюється у процесі проходження речовини через стінку кишечника, при першому (first pass elimination) проходженні через печінку та легені.

Інтенсивність пресистемної елімінації - один із параметрів, що визначає величину біодоступності або біозасвоєння речовини. Деякі лікарські засоби настільки швидко елімінують до всмоктування в кров, що їх або абсолютно нераціонально призначати через рот (лідокаїн), або треба призначати внутрішньо в дозі, що істотно перевищує таку при парентеральному введенні (салбутамол, тербуталін, верапаміл, анаприлін та ін.). У стінці кишечника (а також у легенях, нирках та деяких інших тканинах) виявлені ті ж ферментні системи, що й у печінці, тільки їх активність значно менша, ніж у ній.

Пресистемна елімінація, ефект «першого» проходження через печінку - активний метаболізм лікарського засобу печінки, тобто. метаболізм до його надходження у системний кровотік. Препарати, що піддаються пресистемної елімінації, мають низьку біодоступність при внутрішньому прийомі навіть при повному їх всмоктуванні.

Залежно від цілей, шляхів та обставин використання лікарських препаратів можуть бути виділені різні види дії відповідно до різних критеріїв.

1. Залежно від локалізації дії препарату виділяють:

а) місцева дія- Виявляється на місці нанесення препарату. Часто використовується для лікування захворювань шкіри, ротоносоглотки, очей. Місцева дія може мати різний характер - протимікробну при локальній інфекції, місцевоанестезуючу, протизапальну, в'яжучу та ін. Важливо запам'ятати, що основною лікувальною характеристикою ліків, що призначаються місцево, є концентрація діючої речовини в ньому. При використанні місцевої дії ліків важливо мінімізувати його всмоктування у кров. Для цієї мети, наприклад, розчини місцевих анестетиків додають адреналіну гідрохлорид, який, звужуючи судини і, тим самим, зменшуючи всмоктування в кров, знижує негативну дію анестетика на організм і підвищує тривалість його дії.

б) резорбтивна дія- проявляється після всмоктування ліків у кров і більш-менш рівномірного розподілу в організмі. Основною лікувальною характеристикою ліків, що діють резорбтивно, є доза.

Доза- це кількість лікарської речовини, яка вводиться в організм для прояву резорбтивної дії. Дози можуть бути разовими, добовими, курсовими, терапевтичними, токсичними та ін. Нагадаємо, що, виписуючи рецепт,

ми завжди орієнтуємося на середні терапевтичні дози препарату, які можна знайти у довідниках.

2. Коли ліки потрапляють в організм, з ними контактують велика кількість клітин та тканин, які можуть по-різному реагувати на ці ліки. Залежно від спорідненості певним тканинам і за рівнем вибірковості виділяють такі види дії:

а) виборча дія- лікарська речовина діє вибірково тільки на один орган або систему, зовсім не торкаючись інших тканин. Це ідеальний випадок дії ліків, який практично зустрічається дуже рідко.

б) переважна дія- діє кілька органів чи систем, але є певне перевагу одному з органів чи тканин. Це найбільш часто зустрічається варіант дії ліків. Слабка вибірковість ліків є основою їхніх побічних ефектів.

в) загальноклітинна дія- лікарська речовина діє однаково на всі органи та системи, на будь-яку живу клітину. Препарати подібної дії призначаються, як правило, місцево. Прикладом такої дії є

ефект, що припікає, солей важких металів, кислот.

3. Під дією лікарського засобу функція органу або тканини може змінюватися по-різному, тому за характером зміни функції можна виділити такі види дії:

а) тонізуюче- дія лікарської речовини починається на тлі зниженої функції, а під дією препарату вона підвищується, приходячи до нормальному рівню. Прикладом такої дії є стимулюючий ефект холіноміметиків при атонії кишечника, яка часто виникає в післяопераційному періодіпри операціях на органах черевної порожнини

б) збудливе- дія лікарської речовини починається на тлі нормальної функції та призводить до посилення функції цього органу чи системи.

Прикладом є дія сольових проносних речовин, що використовуються часто для очищення кишечника перед операцією на органах черевної порожнини.

в) седативне (заспокійливе)дія - лікарський засібзнижує надмірно підвищену функцію та призводить до її нормалізації. Часто використовується в неврологічній та психіатричній практиці, є особлива групапрепаратів, що називається "седативні засоби".

г) пригнічуюча дія- Ліки починає діяти на тлі нормальної функції і призводить до зниження її активності. Наприклад, снодійні засоби послаблюють функціональну активність ЦНС та дозволяють пацієнту
швидше заснути.
д) паралітична дія- Ліки призводить до глибокого пригнічення функції органу аж до повного припинення. Прикладом є дія засобів для наркозу, що призводять до тимчасового паралічу багатьох відділів ЦНС, крім кількох життєво важливих центрів.

4. Залежно від способу виникнення фармакологічного ефекту лікарського засобу виділяють:

а) пряма дія- результат безпосереднього впливу ліків на той орган, функцію якого він змінює. Прикладом є дія серцевих глікозидів, які, фіксуючись у клітинах міокарда, впливають на обмінні процеси у серці, що призводить до терапевтичного ефекту при серцевій недостатності.

б) непряма дія- лікарська речовина впливає певний орган, у результаті опосередковано, опосередковано змінюється і функція іншого органа. Наприклад, серцеві глікозиди, надаючи пряму дію на серце, побічно полегшують дихальну функціюза рахунок зняття застійних явищ, збільшують діурез за рахунок інтенсифікації ниркового кровообігу, внаслідок чого зникають задишка, набряки, ціаноз.

в) рефлекторна дія- Лікарський препарат, діючи на певні рецептори, запускає рефлекс, що змінює функцію органу або системи. Прикладом є дія нашатирного спирту, який при непритомних станах, дратуючи нюхові рецептори, рефлекторно призводить до стимуляції дихального та судинно-рухового центрів у ЦНС та відновлення свідомості. Гірчичники прискорюють дозвіл запального процесу в легенях за рахунок того, що ефірні гірчичні олії, подразнюючи рецептори шкіри, запускають систему рефлекторних реакцій, що призводять до посилення кровообігу в легенях.

5. Залежно від ланки патологічного процесу, на який діє ліки, виділяють такі види дії, які ще називають видами лікарської терапії:

а) етіотропна терапія- лікарська речовина діє безпосередньо на причину, що спричинила захворювання. Типовий приклад - дія антимікробних засобів при інфекційних захворюваннях. Це, здавалося б, ідеальний випадок, але це не зовсім так. Досить часто безпосередня причина захворювання, надавши свою дію, втратила актуальність, оскільки запустилися процеси, протягом яких не контролюється причиною захворювання. Наприклад, після гострого порушення коронарного кровообігу необхідно не стільки ліквідувати його причину (тромб або атеросклеротична бляшка), скільки нормалізувати обмінні процеси в міокарді та відновити насосну функцію серця. Тому в практичній медицині найчастіше використовується

б) патогенетична терапія- Лікарська речовина впливає на патогенез захворювання. Ця дія може бути досить глибокою, що призводить до лікування хворого. Прикладом є дія серцевих глікозидів, які не впливають на причину, що спричинила серцеву недостатність (кардіодистрофія), але нормалізують обмінні процеси в серці таким чином, що симптоми серцевої недостатності поступово зникають. Варіантом патогенетичної терапії є замісна терапія, наприклад, при цукровому діабетіпризначається інсулін, який заповнює нестачу власного гормону.

в) симптоматична терапія- Лікарська речовина впливає на певні симптоми захворювання, часто не надаючи вирішального впливу на перебіг захворювання. Прикладом є протикашльова та жарознижувальна дія, зняття головного або зубного болю. Однак симптоматична терапія може стати і патогенетичною. Наприклад, зняття сильного болю при великих травмах або опіках запобігає розвитку больового шоку, зняття надзвичайно високого артеріального тискупопереджає можливість виникнення інфаркту міокарда чи інсульту.

6. З клінічного погляду виділяють:

а) бажана дія- головний лікувальний ефект, який розраховує лікар, призначаючи певний лікарський засіб. На жаль, одночасно з ним, як правило, виникає

б) побічна дія- це дія ліків, які проявляються одночасно з бажаною дією при призначенні їх у терапевтичних дозах.
Є наслідком слабкої вибірковості впливу антибіотиків. Наприклад, протипухлинні засоби створюються так, щоб вони найактивніше впливали на клітини, що інтенсивно розмножуються. При цьому, діючи на пухлинний ріст, вони також впливають на статеві клітини, що інтенсивно розмножуються, і клітини крові, внаслідок чого пригнічується кровотворення і дозрівання статевих клітин.

7. За глибиною впливу ліки на органи та тканини виділяють:

а) оборотна дія- функція органу під дією ліків змінюється тимчасово, відновлюючись при відміні препарату. Більшість ліків діють саме так.

б) незворотна дія- міцніша взаємодія ліків та біологічного субстрату. Прикладом може бути пригнічуюча дія фосфорорганічних сполук на активність холінестерази, пов'язана з утворенням міцного комплексу. В результаті цього активність ферменту відновлюється лише за рахунок синтезу нових молекул холінестерази в печінці.

Дія речовини, що виникає в місці її застосування, називають місцевим. Наприклад, обволікаючі засоби покривають слизову оболонку, перешкоджаючи роздратування закінчень аферентних нервів. При поверхневій анестезії нанесення місцевого анестетика на слизову оболонку веде до блоку закінчень чутливих нервів лише на місці нанесення препарату. Проте місцева дія спостерігається вкрай рідко, оскільки речовини можуть або частково всмоктуватися, або надавати рефлекторний вплив.

Дія речовини, що розвивається після його всмоктування, надходження до загального кровообігу і потім у тканини, називають резорбтивним. Резорбтивна дія залежить від шляхів введення лікарських засобів та їхньої здатності проникати через біологічні бар'єри.

При місцевій та резорбтивній дії лікарські засоби чи прямий, чи рефлекторний вплив. Перше реалізується дома безпосереднього контакту речовини з тканиною. При рефлекторному вплив речовини впливають на екстероїлі інтероцептори і ефект проявляється зміною стану або відповідних нервових центрів, або виконавчих органів. Так, використання гірчичників при патології органів дихання рефлекторно покращує їхню трофіку (ефірна гірчична олія стимулює екстероцептори шкіри). Препарат лобелін, що вводиться внутрішньовенно, має збуджуючий вплив на хеморецептори каротидного клубочка і, рефлекторно стимулюючи центр дихання, збільшує об'єм та частоту дихання.

Основне завдання фармакодинаміки – з'ясувати, де і яким чином діють лікарські засоби, викликаючи ті чи інші ефекти. Завдяки вдосконаленню методичних прийомів ці питання вирішуються не тільки на системному та органному, але й на клітинному, субклітинному, молекулярному та субмолекулярному рівнях. Так, для нейротропних засобів встановлюють ті структури нервової системи, синаптичні утворення яких мають найвищу чутливість до даних сполук. Для речовин, що впливають на метаболізм, визначається локалізація ферментів у різних тканинах, клітинах та субклітинних утвореннях, активність яких змінюється особливо суттєво. У всіх випадках йдеться про ті біологічні субстрати-«мішені», з якими взаємодіє лікарська речовина.

Як «мішені» для лікарських засобів служать рецептори, іонні канали, ферменти, транспортні системи та гени.

Рецепторами називають активні угруповання макромолекул субстратів, із якими взаємодіє речовина. Рецептори, що забезпечують прояв дії речовин, називають специфічними.

Принципи впливу агоністів на процеси, контрольовані рецепторами. I – прямий вплив на проникність іонних каналів (Н-холінорецептори, ГАМКА-рецептори); II – опосередкований вплив (через G-білки) на проникність іонних каналів або на активність ферментів, що регулюють утворення вторинних передавачів (М-холінорецептори, адренорецептори); ІІІ – прямий вплив на активність ефекторного ферменту тирозинкінази (інсулінові рецептори, рецептори низки факторів росту); IV – вплив на транскрипцію ДНК (стероїдні гормони, тиреоїдні гормони).

Виділяють такі 4 типи рецепторів

I. Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів. До цього типу рецепторів, безпосередньо пов'язаних з іонними каналами відносяться Н-холінорецептори, ГАМК А-рецептори, глутаматні рецептори.

ІІ. Рецептори, пов'язані з ефектором через систему G-білки - вторинні передавачі або G-білки-іонні канали. Такі рецептори є для багатьох гормонів та медіаторів (М-холінорецептори, адренорецептори).

ІІІ. Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією ефекторного ферменту. Вони безпосередньо пов'язані з тирозинкіназою та регулюють фосфорилювання білків. За таким принципом влаштовані рецептори інсуліну, ряд факторів зростання.

IV. Рецептори контролюють транскрипцію ДНК. На відміну від мембранних рецепторів І-ІІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори (розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні та тиреоїдні гормони.

Дуже плідним виявилося вивчення підтипів рецепторів (табл. II.1) та пов'язаних із ними ефектів. До перших досліджень такого роду відносяться роботи з синтезу багатьох β-адреноблокаторів, що широко застосовуються при різних захворюваннях. серцево-судинної системи. Потім з'явилися блокатори гістамінових Н 2 -рецепторів - ефективні засобидля лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки. Надалі було синтезовано безліч інших препаратів, що діють на різні підтипи а-адренорецепторів, дофамінових, опіоїдних рецепторів та ін. Ці дослідження відіграли велику роль у створенні нових груп вибірково діючих лікарських речовин, які знайшли широке застосуванняу медичній практиці.

Розглядаючи дію речовин на постсинаптичні рецептори, слід зазначити можливість алостеричного зв'язування речовин як ендогенного (наприклад, гліцин), так і екзогенного (наприклад анксиолітики бензодіазепінового ряду) походження. Алостерична взаємодія з рецептором не викликає "сигналу". Відбувається, однак, модуляція основного медіаторного ефекту, який може посилюватися, так і послаблюватися. Створення речовин такого типу відкриває нові можливості для регуляції функцій ЦНС. Особливістю нейромодуляторів алостеричного дії і те, що де вони надають прямого на основну медіаторну передачу, лише видозмінюють їх у бажаному напрямі.

Важливу роль розуміння механізмів регуляції синаптичної передачі зіграло відкриття пресинаптичних рецепторів (табл. II.2). Були вивчені шляхи гомотропної ауторегуляції (дія медіатора, що виділяє, на пресинаптичні рецептори того ж нервового закінчення) і гетеротропної регуляції (пресинаптична регуляція за рахунок іншого медіатора) вивільнення медіаторів, що дозволило по-новому оцінити особливості дії багатьох речовин. Ці відомості послужили також основою цілеспрямованого пошуку низки препаратів (наприклад, празозина).

Таблиця II.1 Приклади деяких рецепторів та їх підтипів

Рецептори	Підтипи
Аденозинові рецептори	А 1, А 2А, А 2B, A 3
α 1 -Адренорецептори	α 1A , α 1B , α 1C
α 2 -Адренорецептори	α 2A , α 2B , α 2C
β-Адренорецептори	β 1 , β 2 , β 3
Ангіотензинові рецептори	АТ 1, АТ 2
Брадикінінові рецептори	B 1 , B 2
ГАМК-рецептори	GABA A, GABA B, GABA C
Гістамінові рецептори	H 1 , H 2 , H 3 , H 4
Дофамінові рецептори	D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5
Лейкотрієнові рецептори	LTB 4, LTC 4, LTD 4
М-холінорецептори	М 1, М 2, М 3, М 4
Н-холінорецептори	М'язового типу, нейронального типу
Опіоїдні рецептори	µ, δ, κ
Простаноїдні рецептори	DP, FP, IP, TP, EP 1 , EP 2 , EP 3
Пуринові рецептори Р	P 2X , P 2Y , P 2Z , P 2T , P 2U
Рецептори збудливих амінокислот (іонотропні)	NMDA, AMPA, каїнатні
Рецептори нейропептиду Y	Y 1 , Y 2
Рецептори передсердного натрійуретичного пептиду	ANPA, ANPB
Серотонінові рецептори	5-HT 1(A-F) , 5-HT 2(A-C) , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5(A-B) , 5-HT 6 , 5-HT 7
Холецистокінінові рецептори	CCK A, CCK B

Таблиця ІІ.2Приклади пресинаптичного регулювання вивільнення медіаторів холінергічними та адренергічними закінчення

Спорідненість речовини до рецептора, що призводить до утворення з ним комплексу «речовина-рецептор», позначається терміном «афінітет». Здатність речовини при взаємодії з рецептором стимулювати його та викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.

Речовини, які при взаємодії зі специфічними рецепторами викликають у них зміни, що призводять до біологічного ефекту, називають агоністами (вони і мають внутрішню активність). Стимулююча дія агоніста на рецептори може призводити до активації або пригнічення функції клітини. Якщо агоніст, взаємодіючи із рецепторами, викликає максимальний ефект, його називають повним агоністом. На відміну від останнього, часткові агоністи при взаємодії з тими ж рецепторами не викликають максимального ефекту. Речовини, що зв'язуються з рецепторами, але не викликають їхню стимуляцію, називають антагоністами. Внутрішня активність вони відсутні (рівна 0). Їхні фармакологічні ефекти обумовлені антагонізмом з ендогенними лігандами (медіаторами, гормонами), а також з екзогенними речовинами-агоністами.

Якщо вони займають ті ж рецептори, з якими взаємодіють агоністи, то йдеться про конкурентних антагоністів, якщо - інші ділянки макромолекули, що не належать до специфічного рецептора, але взаємопов'язані з ним, то - про неконкурентних антагоністів. При дії речовини як агоніста на один підтип рецепторів і як антагоніста - на інший його позначають агоністом-антагоністом. Наприклад, аналгетик пентазоцин є антагоністом µ- та агоністом δ- та κ-опіоїдних рецепторів.

Виділяють і так звані неспецифічні рецепторине пов'язані функціонально зі специфічними. До них можна віднести білки плазми крові, мукополісахариди сполучної тканини та ін, з якими речовини зв'язуються, не викликаючи жодних ефектів. Такі рецептори іноді називають "мовчазними" або позначають як "місця втрати" речовин. Однак рецепторами доцільно називати лише специфічні рецептори; неспецифічні рецептори правильніше позначати як місця неспецифічного зв'язування.

Взаємодія "речовина-рецептор" здійснюється за рахунок міжмолекулярних зв'язків. Один із видів найбільш міцного зв'язку - ковалентний. Вона відома для невеликої кількості препаратів (α-адреноблокатор феноксибензамін, деякі протиобластомні речовини). Менш стійкою є поширена іонна зв'язок, здійснювана з допомогою електростатичного взаємодії речовин із рецепторами. Остання типова для гангліоблокаторів, курареподібних засобів, ацетилхоліну. Важливу роль грають ван-дер-ваальсові сили, що становлять основу гідрофобних взаємодій, а також водневі зв'язки (табл. II.З).

Таблиця ІІ.3Типи взаємодії речовин із рецептором

1 Мається на увазі взаємодія неполярних молекул у водному середовищі

* 0,7 ккал (3 кДж) на одну CH 2 -групу

Залежно від міцності зв'язку «речовина-рецептор» розрізняють оборотну дію (характерну більшість речовин) і необоротне (як правило, у разі ковалентного зв'язку).

Якщо речовина взаємодіє лише з функціонально однозначними рецепторами певної локалізації та не впливає на інші рецептори, то дію такої речовини вважають вибірковою. Так, деякі курареподібні засоби досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластин, викликаючи розслаблення скелетних м'язів. У дозах, що мають міопаралітичну дію, на інші рецептори вони мало впливають.

Основою вибірковості дії є спорідненість (афінітет) речовини до рецептора. Це зумовлено наявністю певних функціональних угруповань, а також загального структурною організацієюречовини, найбільш адекватної взаємодії з цим рецептором, тобто. їхньою комплементарністю. Нерідко термін «виборча дія» повною мірою замінюють терміном «переважна дія», оскільки абсолютної вибірковості дії речовин практично не існує.

Оцінюючи взаємодію речовин з мембранними рецепторами, що передають сигнал від зовнішньої поверхні мембрани до внутрішньої, необхідно враховувати ті проміжні ланки, які пов'язують рецептор з ефектором. Найважливішими компонентами цієї системи є G-білки, група ферментів (аденілатциклаза, гуанілатциклаза, фосфоліпаза С) та вторинні передавачі (цАМФ, цГМФ, ІФ 3 , ДАГ, Са 2+). Підвищення утворення вторинних передавачів призводить до активації протеїнкіназ, які забезпечують внутрішньоклітинне фосфорилювання важливих регуляторних білків та розвиток різноманітних ефектів.

Більшість з ланок цього складного каскаду може бути точкою застосування дії фармакологічних речовин. Однак поки що такі приклади досить обмежені. Так, стосовно G-білків відомі лише токсини, які з ними зв'язуються. З G s -білком взаємодіє токсин холерного вібріона, а з G i -білком - токсин палички кашлюку.

Є окремі речовини, які прямо впливають на ферменти, що у регуляції біосинтезу вторинних передавачів. Так, дитерпен рослинного походження форсколін, який застосовується в експериментальних дослідженнях, стимулює аденілатциклазу (пряму дію). Фосфодіестеразу пригнічують метилксантини. В обох випадках концентрація цАМФ усередині клітини підвищується.

Однією з найважливіших «мішеней» для дії речовин є іонні канали. Прогрес у цій галузі значною мірою пов'язаний із розробкою методів реєстрації функції окремих іонних каналів. Це стимулювало як фундаментальні дослідження, присвячені вивченню кінетики іонних процесів, але й сприяло створенню нових лікарських засобів, регулюючих іонні струми (табл. II.4).

Вже наприкінці 50-х років було встановлено, що місцеві анестетики блокують потенціалзалежні Nа+-канали. До блокаторів Nа + -каналів відносяться і багато протиаритмічних засобів. Крім того, було показано, що ряд протиепілептичних засобів (дифенін, карбамазепін) також блокують потенціалзалежні Nа + -канали і з цим, мабуть, пов'язана їхня протисудомна активність.

В останні 30 років велика увага була приділена блокаторам Са 2+ -каналів, що порушують входження іонів Са 2+ усередину клітини через потенціалзалежні Са 2+ -канали. Підвищений інтерес до цієї групи речовин значною мірою пов'язаний з тим, що іони Са 2+ беруть участь у багатьох фізіологічних процесах: м'язовому скороченні, секреторній активності клітин, нервово-м'язовій передачі, функції тромбоцитів тощо.

Багато препаратів цієї групи виявилися дуже ефективними при лікуванні таких поширених захворювань, як стенокардія, серцеві аритмії, артеріальна гіпертензія. Широке визнання здобули такі препарати, як верапаміл, дилтіазем, фенігідін та багато інших.

Таблиця ІІ.4. Кошти, що впливають на іонні канали

ЛІГАНДИ Na + -КАНАЛІВ Блокатори Na+-каналів Місцеві анестетики (лідокаїн, новокаїн) Протиаритмічні засоби (хінідин, новокаїнамід, етмозин) Активатори Na+-каналів Вератридин (алкалоїд, гіпотензивна дія)

ЛІГАНДИ Ca 2+ -КАНАЛІВ Блокатори Ca 2+-каналів Антиангінальні, протиаритмічні та антигіпертензивні засоби (верапаміл, фенігідін, дилтіазем) Активатори Ca 2+ -каналів Вау К 8644 (дигідропіридин, кардіотонічну та судинозвужувальну дію)

ЛІГАНДИ К + -КАНАЛІВ Блокатори К+-каналів Засіб, що полегшує нервово-м'язову передачу (пімадин) Протидіабетичні засоби (бутамід, глибенкламід) Активатори К+-каналів Антигіпертензивні засоби (міноксидил, діазоксид)

Привертають увагу активатори Са 2+ -каналів, наприклад похідні дигидропиридина. Подібні речовини можуть знайти застосування як кардіотонік, вазоконстрикторних засобів, речовин, що стимулюють вивільнення гормонів і медіаторів, а також стимуляторів ЦНС. Поки що таких препаратів для медичного застосування немає, але перспективи їх створення цілком реальні.

Особливий інтерес представляє пошук блокаторів та активаторів Са 2+ -каналів з переважною дією на серці, судини різних областей (мозку, серця та ін.), ЦНС. До цього є певні причини, оскільки Са 2+ -канали гетерогенні.

В останні рокивелику увагу привертають речовини, що регулюють функцію К+-каналів. Показано, що калієві канали дуже різноманітні за своєю функціональною характеристикою. З одного боку, це ускладнює фармакологічні дослідження, з другого - створює реальні передумови для пошуку вибірково діючих речовин. Відомі як активатори, і блокатори калієвих каналів.

Активатори калієвих каналів сприяють їх відкриванню та виходу іонів К+ із клітини. Якщо це відбувається у гладких м'язах, то розвивається гіперполяризація мембрани та тонус м'язів знижується. Завдяки такому механізму діють міноксидил та діазоксид, що використовуються як гіпотензивні засоби.

Блокатори потенціалзалежних калієвих каналів представляють інтерес як протиаритмічні засоби. Блокуючим впливом на калієві канали, мабуть, мають аміодарон, орнід, соталол.

Блокатори АТФ-залежних калієвих каналів у підшлунковій залозі підвищують секрецію інсуліну. За таким принципом діють протидіабетичні засоби групи сульфонілсечовини (хлорпропамід, бутамід та ін.).

Стимулюючий ефект амінопіридинів на ЦНС та нервово-м'язову передачу також пов'язують з їх блокуючим впливом на калієві канали.

Таким чином, вплив на іонні канали є основою дії різних лікарських засобів.

Важливою мішенню для дії речовин є ферменти. Раніше вже відзначалася можливість на ферменти, регулюючі утворення вторинних передавачів (наприклад, цАМФ). Встановлено, що механізм дії нестероїдних протизапальних засобів зумовлений інгібуванням циклооксигенази та зниженням біосинтезу простагландинів. Як гіпотензивні засоби використовуються інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (каптоприл та ін.). Добре відомі антихолінестеразні засоби, що блокують ацетилхолінестеразу та стабілізують ацетилхолін.

Протиобластомий засіб метотрексат (антагоніст фолієвої кислоти) блокує дигідрофолатредуктазу, перешкоджаючи утворенню тетрагідрофолату, необхідного для синтезу пуринового нуклеотиду – тимідилату. Протигерпетичний препарат ацикловір, перетворюючись на ацикловіртрифосфат, інгібує вірусну ДНК-полімеразу.

Ще одна можлива «мішень» для впливу лікарських засобів - це транспортні системи для полярних молекул, іонів, дрібних гідрофільних молекул. До них відносяться так звані транспортні білки, що переносять речовини через клітинну мембрану. Вони мають діагностичні ділянки для ендогенних речовин, які можуть взаємодіяти з лікарськими засобами. Так, трициклічні антидепресанти блокують нейрональне захоплення норадреналіну. Резерпін блокує депонування норадреналіну у везикулах. Одне із значних досягнень - створення інгібіторів протонового насоса в слизовій оболонці шлунка (омепразол та ін.), які показали високу ефективність при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, а також при гіперацидному гастриті.

Останнім часом у зв'язку з розшифровкою геному людини проводяться інтенсивні дослідження, пов'язані з використанням мішені генів.Безсумнівно, що генна терапія є одним із найважливіших напрямків сучасної та майбутньої фармакології. Ідея такої терапії полягає у регуляції функції генів, етіопатогенетична роль яких доведена. Основні принципи генної терапії зводяться до збільшення, зменшення або виключення експресії генів, а також заміни мутантного гена.

Вирішення цих завдань стало реальним завдяки можливості клонувати ланцюги із заданою послідовністю нуклеотидів. Введення таких модифікованих ланцюгів спрямовано нормалізацію синтезу білків, визначальних цю патологію, і на відновлення порушеної функції клітин.

Центральною проблемоюв успішному розвитку генної терапії є доставка нуклеїнових кислот до клітин-мішеней. Нуклеїнові кислоти повинні потрапити з екстрацелюлярних просторів у плазму, а потім, пройшовши через клітинні мембрани, проникнути в ядро ​​та інкорпоруватись у хромосоми. Як транспортери, або вектори, запропоновано використовувати деякі віруси (наприклад, ретровіруси, аденовіруси). У цьому з допомогою генної інженерії віруси-вектори позбавляються здатність до реплікації, тобто. їх відбувається утворення нових віріонів. Запропоновано й інші транспортні системи - комплекси ДНК з ліпосомами, білками, плазмідні ДНК та інші мікрочастинки та мікросфери.

Природно, що інкорпорований ген має працювати досить тривалий час, тобто. експресія гена має бути стійкою.

Потенційні можливості генної терапіїстосуються багатьох спадкових захворювань. До них відносяться імунодефіцитні стани, деякі види патології печінки (включаючи гемофілію), гемоглобінопатії, захворювання легень (наприклад, кістозний фіброз), м'язової тканини (м'язова дистрофія Дюшенна) та ін.

Широким фронтом розгортаються дослідження щодо з'ясування потенційних шляхів використання генної терапії на лікування пухлинних захворювань. Ці можливості полягають у блокуванні експресії онкогенних білків; в активації генів, здатних пригнічувати зростання пухлин; у стимуляції утворення в пухлинах спеціальних ферментів, що перетворюють проліки на токсичні тільки для пухлинних клітин сполуки; підвищенні стійкості клітин кісткового мозку до гнітючої дії антибластомних засобів; підвищенні імунітету проти ракових клітин тощо.

У випадках, коли виникає необхідність блокувати експресію певних генів, використовують спеціальну технологію про антисенсових (антисенсових) олігонуклеотидів. Останні є відносно короткі ланцюжки нуклеотидів (з 15-25 основ), які комплементарні тій зоні нуклеїнових кислот, де знаходиться ген-мішень. Внаслідок взаємодії з антисмисловим олигонуклеотидом експресія даного гена пригнічується. Цей принцип дії становить інтерес при лікуванні вірусних, пухлинних та інших захворювань. Створено перший препарат із групи антисмислових нуклеотидів - вітравен (фомівірзен), що застосовується місцево при ретиніті, спричиненому цитомегаловірусною інфекцією. З'явилися препарати цього типу для лікування мієлоїдної лейкемії та інших захворювань крові. Вони відбуваються клінічні випробування.

В даний час проблема використання генів як мішені для фармакологічного впливуперебуває переважно на стадії фундаментальних досліджень. Лише поодинокі перспективні речовини такого типу проходять доклінічні та початкові клінічні випробування. Однак не доводиться сумніватися, що в цьому столітті з'явиться багато ефективних засобів для генної терапії не тільки спадкових, а й набутих захворювань. Це будуть принципово нові препарати для лікування пухлин, вірусних захворювань, імунодефіцитних станів, порушень кровотворення та зсідання крові, атеросклерозу і т.д.

Таким чином, можливості для спрямованого впливу лікарських засобів дуже різноманітні.