Клінічні випробування лікарських засобів(GCP). Етапи GCP

Процес створення нових лікарських засобів виконується відповідно до міжнародних стандартів GLP (Good Laboratory Practice Якісна лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice Якісна виробнича практика) та GCP (Good Clinical Practice Якісна клінічна практика).

Клінічні випробування лікарських засобів включають систематичне вивчення досліджуваного препарату на людях для перевірки його лікувальної дії або виявлення небажаної реакції, а також вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з організму для визначення його ефективності та безпеки.

Клінічні дослідження лікарського засобу є необхідним етапом розробки будь-якого нового препарату або розширення показань для застосування лікарського засобу, вже відомого лікарям. На початкових етапах розробки лікарських засобів проводяться хімічні, фізичні, біологічні, мікробіологічні, фармакологічні, токсикологічні та інші дослідження на тканинах (in vitro) або лабораторних тварин. Це так звані доклінічні дослідження, метою яких є отримання науковими методами оцінок та доказів ефективності та безпеки лікарських засобів. Однак ці дослідження не можуть дати достовірної інформації про те, як препарати, що вивчаються, діятимуть у людини, тому що організм лабораторних тварин відрізняється від людського і за фармакокінетичними характеристиками і по реакції органів і систем на ліки. Тому необхідно проведення клінічних випробувань лікарських засобів у людини.

Клінічне дослідження (випробування) лікарського засобу - це системне вивчення лікарського препарату за допомогою застосування його у людини (пацієнта або здорового добровольця) з метою оцінки його безпеки та ефективності, а також виявлення або підтвердження його клінічних, фармакологічних, фармакодинамічних властивостей, оцінки всмоктування, розподілу, метаболізму, виведення та взаємодії з іншими лікарськими засобами. Рішення про початок клінічного дослідження приймає замовник, який відповідає за організацію, контроль та фінансування дослідження. Відповідальність за практичне проведення дослідження покладено дослідника. Як правило, спонсором є фармацевтичні компанії - розробники лікарських засобів, однак у ролі спонсора може виступати і дослідник, якщо дослідження розпочато з його ініціативи та він несе повну відповідальність за його проведення.

Клінічні дослідження повинні проводитися відповідно до основоположних етичних принципів Гельсінкської Декларації, Правил GSP (Good Clinical Practice, Належна Клінічна Практика) та чинних нормативних вимог. До початку клінічного дослідження має бути проведена оцінка співвідношення передбачуваного ризику з очікуваною користю для випробуваного та суспільства. На чільне місце ставиться принцип пріоритету прав, безпеки і здоров'я випробуваного над інтересами науки і суспільства. Досліджуваний може бути включений у дослідження лише на підставі добровільної поінформованої згоди (ІВ), отриманої після детального ознайомлення з матеріалами дослідження. Пацієнти (добровольці), що беруть участь у випробуванні нового препарату, повинні отримати інформацію про сутність та можливі наслідкивипробувань, очікуваної ефективності ліків, ступеня ризику, укласти договір про страхування життя та здоров'я у порядку, передбаченому законодавством, а під час випробувань перебувати під постійним наглядом кваліфікованого персоналу. У разі виникнення загрози здоров'ю або життю пацієнта, а також за бажанням пацієнта або його законного представника керівник клінічних випробувань зобов'язаний призупинити випробування. Крім того, клінічні випробування зупиняються у разі відсутності або недостатньої ефективності ліків, а також порушення етичних норм.

Перший етап клінічних випробувань ЛЗ здійснюється на 30 – 50 добровольцях. Наступний етап - розширені випробування на базі 2 - 5 клінік із залученням великої кількості (кілька тисяч) хворих. У цьому заповнюються індивідуальні карти хворих із докладним описом результатів різних досліджень - аналізів крові, сечі, УЗД та інших.

Кожен лікарський засіб проходить 4 фази (етапу) клінічних досліджень.

Фаза I. Перший досвід застосування нової активної речовини у людини. Найчастіше дослідження починаються у добровольців (дорослі здорові чоловіки). Головна мета досліджень – вирішити, чи варто продовжувати роботу над новим препаратом, і, якщо вдасться, встановити дози, які використовуватимуться у пацієнтів під час II фази клінічних досліджень. У ході цієї фази дослідники отримують попередні дані про безпеку нового препарату та вперше описують його фармакокінетику та фармакодинаміку у людини. Іноді неможливо провести дослідження I фази у здорових добровольців через токсичність даного препарату (лікування онкологічних захворювань, СНІДу). У цьому випадку проводяться нетерапевтичні дослідження за участю пацієнтів із цією патологією у спеціалізованих установах.

Фаза ІІ. Зазвичай це перший досвід застосування у пацієнтів із захворюванням, на лікування якого передбачається використовувати препарат. Друга фаза поділяється на IIa та IIb. Фаза IIa - це терапевтичні пілотні дослідження (pilot studies), оскільки отримані результати забезпечують оптимальне планування подальших досліджень. Фаза IIb - це найбільші дослідження у пацієнтів із захворюванням, яке є основним показанням до призначення нового лікарського засобу. Головна мета – довести ефективність та безпеку препарату. Результати цих досліджень (pivotal trial) є основою для планування досліджень III фази.

Фаза ІІІ. Багатоцентрові випробування за участю великих (і наскільки можна, різноманітних) груп пацієнтів (загалом 1000-3000 людина). Основна мета - отримання додаткових даних про безпеку та ефективність різних формпрепарату, характер найчастіших небажаних реакцій тощо. Найчастіше клінічні дослідження цієї фази – подвійні сліпі контрольовані, рандомізовані, а умови досліджень максимально наближені до звичайної реальної рутинної медичної практики. Дані, отримані у клінічних дослідженнях III фази, є основою для створення інструкцій щодо застосування препарату та для вирішення його реєстрації Фармакологічним комітетом. Рекомендація до клінічного застосування в медичній практиці вважається обґрунтованою, якщо новий препарат:

• - ефективніший, ніж відомі препарати аналогічної дії;
• - має кращу переносимість, ніж відомі препарати (при однаковій ефективності);
• - ефективний у випадках, коли лікування відомими препаратами безуспішно;
• - вигідніший економічно, має більш просту методику лікування або зручнішу лікарську форму;
• - при комбінованій терапії підвищує ефективність існуючих лікарських засобів, не збільшуючи їх токсичності.

Фаза ІV. Дослідження проводяться після початку продажу препарату з метою отримати більш детальну інформацію про тривале застосування у різних групах пацієнтів та за різних факторів ризику тощо. і таким чином повніше оцінити стратегію застосування лікарського засобу. У дослідженні бере участь велика кількість пацієнтів, це дозволяє виявити раніше невідомі і небажані явища, що рідко зустрічаються.

Якщо лікарський засіб збираються застосовувати за новим показанням, що ще не зареєстрованим, то для цього проводяться додаткові дослідження, починаючи з фази II. Найчастіше практично проводять відкрите дослідження, у якому лікаря і хворому відомий спосіб лікування (досліджуваний препарат чи препарат порівняння).

При випробуванні простим сліпим методом хворий не знає, який препарат він приймає (це може бути плацебо), а при використанні подвійного сліпого методу про це не обізнані ні хворий, ні лікар, а лише керівник випробування (у сучасному клінічному дослідженні нового лікарського засобу беруть участь чотири сторони: спонсор дослідження (найчастіше це фармацевтична компанія-виробник), монітор – контрактна дослідницька організація, лікар-дослідник, пацієнт). Крім того, можливі потрійні сліпі дослідження, коли ні лікар, ні пацієнт, ні ті, хто організовує дослідження та обробляє його дані, не знають призначеного лікування у конкретного пацієнта.

Якщо лікарі знатимуть, який пацієнт лікується якимсь засобом, вони мимоволі можуть давати оцінки лікуванню залежно від своїх переваг чи пояснень. Застосування сліпих методів збільшує достовірність результатів клінічного випробування, усуваючи вплив суб'єктивних факторів. Якщо хворий знає, що він отримує нові перспективні ліки, то ефект лікування може бути пов'язаний з його заспокоєнням, задоволеністю тим, що досягнуто найбажанішого лікування з можливих.

Плацебо (лат. placere - подобатися, цінуватися) позначає препарат, який явно не має жодних цілющих властивостей. Великий енциклопедичний словник визначає плацебо як «лікарську форму, що містить нейтральні речовини. Застосовують вивчення ролі навіювання в лікувальному ефекті будь-якого лікарської речовини, як контроль при дослідженні ефективності нових лікарських препаратів». випробування якість ліки препарат

Негативні плацебо-ефекти звуться ноцебо. Якщо пацієнт знає, які побічні дії є у ​​препарату, то у 77% випадків вони виникають у нього, коли він приймає плацебо. Віра в той чи інший ефект може зумовити появу побічної дії. Згідно з коментарем Всесвітньої медичної асоціації до статті 29 Гельсінкської декларації, «…застосування плацебо виправдане, якщо це не призведе до підвищення ризику заподіяння серйозної чи незворотної шкоди здоров'ю…», тобто якщо хворий не залишиться без ефективного лікування.

Існує термін «повні сліпі дослідження», коли всі сторони дослідження не мають інформації про тип лікування конкретного хворого до завершення аналізу отриманих результатів.

Рандомізовані контрольовані випробування є стандартом якості наукових досліджень ефективності лікування. Для дослідження спочатку відбираються пацієнти з великої кількості людей з досліджуваним станом. Потім цих пацієнтів поділяють випадковим чином на дві групи, які можна порівняти за основними прогностичними ознаками. Групи формуються випадковим чином (рандомізація) шляхом використання таблиць випадкових чисел, у яких кожна цифра чи комбінація цифр має рівну ймовірність відбору. Це означає, що пацієнти однієї групи будуть в середньому мати ті ж характеристики, що і пацієнти іншої. Крім того, до проведення рандомізації слід переконатися, що характеристики захворювання, про які відомо, що вони сильно впливають на результат, зустрічаються в експериментальних та контрольних групах з однаковою частотою. Для цього треба спочатку розподілити пацієнтів за підгрупами з однаковим прогнозом і лише потім рандомізувати їх окремо в кожній підгрупі – стратифікована рандомізація. Експериментальна група (група лікування) піддається втручанню, яке, як очікується, буде корисним. Контрольна група (група порівняння) знаходиться в точно таких же умовах, як і перша, за винятком того, що її пацієнти не піддаються втручанню.

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму, розташовану нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Подібні документи

Етапи розробки лікарських засобів. Ціль проведення клінічних досліджень. Їхні основні показники. Типові дизайни клінічного дослідження. Випробування фармакологічних та лікарських засобів. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

презентація , доданий 27.03.2015


Послідовність проведення клінічних досліджень щодо нових ліків. Перехід від клітин та тканин до випробувань на тваринах. Клінічні випробування на здорових людях – добровольцях. Багатоцентрові випробування за участю великих груп пацієнтів.

презентація , доданий 29.01.2014


Правова основа для проведення клінічних досліджень принципово нових та раніше не застосовуваних лікарських препаратів. Етичні та правові принципи клінічних досліджень, сформульовані у Гельсінській декларації Всесвітньої асоціації лікарів.

презентація , доданий 25.03.2013


Загальні положення Наказу Міністра охорони здоров'я Республіки Казахстан "Про затвердження Інструкції щодо проведення клінічних досліджень та (або) випробувань фармакологічних та лікарських засобів". Принципи етичної оцінки клінічних досліджень.

презентація , доданий 22.12.2014


Ціль епідеміологічних експериментальних досліджень. Етапи створення лікарського засобу. Стандарти, відповідно до яких проводяться клінічні випробування та надаються їх результати. Багатоцентрове клінічне дослідження антибіотиків.

презентація , доданий 16.03.2015


Сутність дизайну клінічного дослідження. Поінформована згода. Клінічні випробування та обсерваційний дизайн у наукових дослідженнях, їх класифікаційні ознаки Обмеження щодо використання дизайну рандомізованого контрольованого дослідження.

презентація , доданий 18.04.2013


Структура та функції контрольно-дозвільної системи. Проведення доклінічних та клінічних досліджень. Реєстрація та експертиза лікарських засобів. Система контролю якості виготовлення лікарських засобів. Валідація та впровадження правил GMP.

»» № 3"99

Клінічна фармакологія Л.С. Страчунський, М.М. Кандалов
Смоленська державна медична академія

Одним із основних видів клінічних досліджень є клінічні випробування лікарських препаратів, принципам проведення яких присвячено цю статтю.

Лікарі та хворі хочуть бути впевненими в тому, що призначені препарати полегшать симптоми або зцілять хворого. Вони також хочуть, щоб лікування було безпечним. Саме тому потрібне проведення клінічних випробувань у людини. Клінічні випробування - це необхідна частина процесу розробки будь-якого нового препарату або розширення показань для застосування ліків, вже відомих лікарям. Результати клінічних досліджень подаються до офіційних інстанцій. (У нашій країні це Міністерство охорони здоров'я РФ та підвідомчі йому Фармакологічний державний комітеті Інститут доклінічної та клінічної експертизи ліків.) Якщо дослідження показали, що препарат ефективний і безпечний, МОЗ РФ дає дозвіл на його застосування.

Незамінність клінічних випробувань.

Клінічні випробування неможливо замінити дослідженнями на тканинах (in vitro) або лабораторних тварин, включаючи приматів. Організм лабораторних тварин відрізняється від людського за фармакокінетичними характеристиками (всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення лікарського препарату), а також щодо реакції органів та систем на ліки. Якщо препарат викликає падіння артеріального тиску у кролика, це не означає, що такою ж мірою він діятиме у людини. Крім того, деякі захворювання властиві тільки людині та їх неможливо моделювати у лабораторної тварини. Більше того, навіть у дослідженнях на здорових добровольцях важко достовірно відтворити ті ефекти, які викликатиме лікарський препарат у хворих.

Клінічні дослідження є неминучим видом наукової діяльності, без якого неможливе отримання та відбір нових більш ефективних та безпечних ліків, а також "очищення" медицини від застарілих малоефективних препаратів. Останнім часом роль клінічних досліджень зросла у зв'язку з впровадженням у практичну охорону здоров'я принципів доказової медицини. Головним серед них є прийняття конкретних клінічних рішень для лікування пацієнта не так на основі особистого досвідуабо думки експертів, скільки виходячи з суворо доведених наукових даних, які можуть бути отримані в ході добре спланованих, контрольованих клінічних досліджень.

Послідовність проведення досліджень.

При вивченні нових ліків завжди дотримується послідовність проведення досліджень: від клітин та тканин до тварин, від тварин до здорових добровольців, від невеликої кількості здорових добровольців до хворих.

Незважаючи на безперечну обмеженість відомостей, отриманих при дослідженнях на лабораторних тваринах, препарат досліджується на них, перш ніж буде вперше застосований у людини (доклінічне випробування). Основною їхньою метою є отримання інформації про токсичність нових ліків. Вивчають гостру токсичність при прийомі однієї дози та підгостру токсичність при багаторазовому прийомі препарату; досліджують мутагенність, вплив на репродуктивну та імунну системи.

Таблиця 1. Фази клінічних досліджень

Фаза	Типова кількість пацієнтів	Основні завдання
I	20-80	Перше застосування препарату у людини, оцінка токсичності та безпеки, визначення параметрів фармакокінетики.
II	100-800	Встановлення ефективності, визначення оптимальних режимів дозування, оцінка безпеки
III	1000-4000	Підтвердження даних про ефективність та безпеку, порівняльні дослідження зі стандартними препаратами
IV	Десятки тисяч	Подальше вивчення ефективності для оптимізації застосування препарату, довгострокові дослідження безпеки, оцінки рідкісних небажаних лікарських реакцій.

Фази розробки, препарату

Далі проводяться клінічні дослідження, що поділяються на чотири фази. У табл. 1 і малюнку представлені їх основні характеристики. Як видно з таблиці, поділ на фази дозволяє проводити вивчення нових ліків у людини поступово та послідовно. Спочатку воно досліджується у невеликої кількості здорових добровольців (I фаза) - (добровольцями можуть бути тільки повнолітні), а далі на дедалі більшій кількості пацієнтів (II-III фази). Неприпустимо "перескакувати" через фази клінічних випробувань, вивчення йде послідовно від I фази до IV. Цілі та завдання випробувань, що проводяться, повинні змінюватися в залежності від інформації, отриманої в ході попередніх досліджень. Клінічні дослідження можуть бути припинені будь-якої фазі у разі появи даних про токсичність препарату.

Гарантія прав пацієнтів та дотримання етичних норм,

які є окремим випадком дотримання прав людини, є наріжним каменем у всій системі клінічних досліджень. Вони регламентуються міжнародними угодами (Гельсінська декларація Всесвітньої медичної асоціації) та російським Федеральним Законом "Про лікарські засоби".

На місцевому рівні гарантом дотримання прав пацієнта є етичний комітет, схвалення якого мають отримати до початку всіх досліджень. До його складу входять медичні та науковці, юристи, священнослужителі та ін. На своїх засіданнях члени етичного комітету розглядають інформацію про препарат, протокол клінічного дослідження, текст інформованої згоди та наукові біографії дослідників з точки зору оцінки ризику для пацієнтів, дотримання та гарантії їх прав .

Добровільність участі у клінічних дослідженнях передбачає, що пацієнт може брати участь у дослідженні лише за повної та свідомої добровільної згоди. Одержання поінформованої згоди від ймовірного пацієнта, можливо, є одним із найважчих завдань, що стоїть перед дослідником. Однак у будь-якому випадку кожен пацієнт повинен бути повністю поінформований про наслідки своєї участі у клінічному дослідженні. В поінформованій письмовій згоді мовою, зрозумілою для нефахівця, викладаються цілі дослідження, переваги, які отримає пацієнт від участі у ньому, описуються відомі небажані явища, пов'язані з досліджуваним препаратом, умови страхування пацієнта тощо.

Лікар-дослідник повинен відповісти на всі запитання пацієнта. Пацієнту має бути надано можливість обговорити дослідження з сім'єю та друзями. У Федеральному законі "Про лікарські засоби" зазначено, що у разі проведення клінічного дослідження у дітей подібна згода має бути надана їх батьками. Проведення клінічних досліджень лікарських засобів, включаючи вакцини та сироватки, на неповнолітніх, які не мають батьків, забороняється.

Однією з основних сторін захисту прав пацієнтів є дотримання конфіденційності інформації щодо пацієнта. Таким чином, особисті дані пацієнта (прізвище, ім'я, по батькові, місце проживання) можуть бути доступні лише особам, які безпосередньо беруть участь у дослідженні. У всій документації відзначаються лише індивідуальний номер пацієнта та його ініціали.

Єдність методичного підходу.

Усі клінічні дослідження мають проводитися за певними правилами. Дослідження, яке проводиться в Росії, не повинно відрізнятися від досліджень, що проводяться в інших країнах, за методичними підходами незалежно від того, чи відчувається вітчизняний чи зарубіжний препарат, спонсорується дослідження фармацевтичною компанією або державною організацією.

Подібні правила вже створені та називаються якісною клінічною практикою(ККП), що є одним із можливих перекладів англійського терміна Good Clinical Practice (GСР).

Основними правилами ККП

(GCP) є захист прав пацієнтів та здорових добровольців, які беруть участь у клінічному дослідженні, а також отримання достовірних та відтворюваних даних. Останнє досягається за дотримання таких принципів: 1) розподіл обов'язків між учасниками дослідження; 2) участь кваліфікованих дослідників; 3) наявність зовнішнього контролю; 4) Научний підхіддо планування дослідження, реєстрації даних, аналізу та подання його результатів.

У правилах ККП зазначено, що при проведенні клінічного випробування всі обов'язки та відповідальність за виконання окремих розділів роботи мають бути чітко розподілені між усіма учасниками дослідження ще до його початку. Виділяють три основні сторони, що беруть участь у дослідженні: організатор, дослідник та монітор (обличчя або група осіб, які контролюють безпосереднє проведення дослідження у клініці).

Відповідальність організаторів дослідження.

Організаторами дослідження (спонсорами) можуть бути фармацевтичні компанії або дослідники. Спонсор несе відповідальність за організацію та проведення дослідження загалом. Для цього він повинен розробити протокол дослідження, надати досліднику препарат, що вивчається, вироблений і упакований відповідно до стандартів ККП, і повну інформацію про нього. Інформація повинна включати дані всіх доклінічних та раніше проведених клінічних випробувань, включаючи докладні відомості про всі небажані лікарські реакції. Страховка пацієнтів та дослідників також є обов'язком спонсора.

Відповідальність дослідників.

Дослідники насамперед несуть відповідальність за дотримання етичних норм та практичне проведення роботи в клініці, а також за здоров'я та добробут пацієнтів під час дослідження. Клінічні випробування можуть проводити лише лікарі, які мають відповідну кваліфікацію та офіційний дозвіл займатися лікарською діяльністю. Складовими елементами підготовки дослідників є їхня професійна підготовка та спеціальна підготовка з клінічних випробувань та правил ККП.

Дослідники завжди повинні бути готовими до проведення перевірок якості їх роботи. Перевірки поділяються на кілька типів: моніторинг, аудит та інспекція. Монітор регулярно перевіряє, як дотримуються етичні норми проведення дослідження та протокол дослідження, а також якість заповнення документації. Аудит зазвичай проводиться лише 1 раз, у найважливіших дослідженнях. Метою аудиту є перевірка дотримання правил ККП, протоколу та місцевого законодавства. Тривалість аудиту залежить від складності дослідження та може тривати кілька днів. Інспекція переслідує ті самі цілі, її проводять офіційні контрольно-дозвільні інстанції.

Планування досліджень.

Дуже важливо, щоб дослідження було сплановане та проводилося відповідно до найсучасніших наукових стандартів. Формальне дотримання правил ККП не гарантує, що буде отримано значні дані. В даний час беруться до уваги лише результати, отримані в ході проспективних, порівняльних, рандомізованих та, бажано, подвійних сліпих досліджень (табл. 2). Для цього перед початком дослідження має бути розроблений протокол (програма), який є письмовим планом дослідження. У табл. 3 вказані розділи, які мають бути обов'язково відображені у протоколі.

Немає досліджень, проведених без помилок, проте ніколи не можна порушувати правила проведення клінічних випробувань (табл. 4).

Таблиця 2. Характеристики досліджень

Дослідження	Визначення	Ціль
Проспективне	Проведення дослідження за заздалегідь розробленим планом	Підвищення достовірності даних, оскільки зменшується ймовірність того, що цей ефект викликаний випадковим збігом подій, а не досліджуваним препаратом. Контроль за можливими систематичними помилками під час аналізу результатів
Порівняльне	Порівняння ефектів у двох групах пацієнтів, одна з яких отримує досліджуваний препарат, а інша – препарат порівняння чи плацебо	Усунення ймовірності того, що ефект спричинений мимовільним перебігом захворювання та/або плацебоефектом
Рандомізоване	Випадковий розподіл пацієнтів у групи, які отримують досліджуваний та контрольний препарати	Усунення або мінімізація відмінностей у вихідних характеристиках між досліджуваними групами. Основа для правильного застосування більшості статистичних тестів
Подвійне сліпе	Ні пацієнт, ні дослідник не знають, який препарат отримує пацієнт: досліджуваний чи контрольований	Усунення упередженості в оцінці ефекту досліджуваних препаратів

Таблиця 3. Основні розділи протоколу

Таблиця 4. Під час проведення клінічних випробувань не можна:

• Проводити дослідження без ретельно розробленого протоколу
• Починати дослідження без схвалення матеріалів незалежним етичним комітетом
• Включати пацієнта у дослідження без отримання письмової поінформованої згоди
• Порушувати під час проведення дослідження вимоги протоколу:
  • включати пацієнтів з порушенням критеріїв включення та виключення;
  • порушувати графік відвідувань пацієнтів;
  • змінювати схему прийому досліджуваних препаратів;
  • призначати заборонені супутні препарати;
  • проводити вимірювання (обстеження) різними приладами, порушувати схему обстежень
• Не повідомляти про небажані явища
Особливості клінічних досліджень в дітей віком.

Говорячи про проведення клінічних досліджень у педіатрії, слід зазначити, що клінічні дослідження лікарських засобів на неповнолітніх проводяться в тих випадках, коли досліджуваний лікарський засіб призначається виключно для лікування дитячих хвороб або метою клінічних досліджень є отримання даних про найкраще дозування лікарського засобу для лікування дітей. Клінічним дослідженням лікарського засобу у дітей мають передувати клінічні дослідження його у дорослих та ретельний аналіз отриманих даних. Отримані у дорослих результати є основою планування досліджень в дітей віком.

При цьому завжди слід враховувати складність фармакокінетики, фармакодинаміки та дозування лікарських засобів у дітей. Дослідження фармакокінетики лікарських засобів необхідно проводити у дітей різних вікових груп, з урахуванням швидко змінних процесів всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення лікарських засобів, особливо в період новонародженості. При виборі методів обстеження та цільових вимірювань слід віддавати перевагу неінвазивним методам, необхідно обмежувати частоту досліджень крові у дітей та Загальна кількістьінвазипних методів обстеження

Правова основа щодо клінічних досліджень.

Проведення клінічних випробувань у нашій країні регулюється Федеральним Законом "Про лікарські засоби" від 22.06.1998, що має окремий розділ IX "Розробка, доклінічні та клінічні дослідження лікарських засобів". Відповідно до цього закону клінічні дослідження можуть проводитися лише у клініках, які мають відповідні ліцензії. Ліцензії видаються лише тим клінікам, які можуть забезпечити проведення клінічних досліджень лікарських засобів відповідно до правил ККП.

Федеральний орган контролю якості лікарських засобів видає дозвіл на провівши ті клінічного випробування, після цього укладається договір між клінікою, де планується проведення дослідження, та організатором випробування. У тому випадку, якщо передбачена оплата випробування, вона може бути проведена організатором дослідження лише за безготівковим розрахунком, відповідно до укладеного договору з клінікою.

Наприкінці нашого століття всі стали усвідомлювати могутність сучасних ліків, завдяки яким вирішуються не тільки суто медичні (зменшення страждань пацієнта, порятунок чи продовження життя), а й соціальні проблеми(Поліпшення якості життя). Щороку дозволяються широкого застосування сотні нових лікарських засобів. Без проведення клінічних випробувань неможливий прогрес у створенні нових ліків. Але ніщо: ні інтереси вченого, ні інтереси фармацевтичної компанії, ні інтереси клінічної фармакології в цілому - не повинно бути вищим за права та інтереси дитини, яка може бути, кажучи юридичною мовою, суб'єктом дослідження.

Література

1. The Declaration of Helsinki. Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects, The World Medical Association, 1964 (revised 1996).
2. Федеральний Закон від 22.06.98. N86 ФЗ "Про лікарські засоби" (прийнятий Державною Думою Федеральних Зборів Російської Федерації 05.06.98), Відомості Верховної РФ, N26, 29.06.98, стаття 3006.
3. ICH Topic 6 - Guideline for Good Clinical Practice, Good Clinical Practice J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).

При застосуванні ЛЗ ефективність має перевищувати потенційну небезпеку розвитку побічних ефектів(Небажаних реакцій). «Клінічне враження» про ефективність препарату може бути помилковим, частково внаслідок суб'єктивності лікаря та хворого, а також необ'єктивності критеріїв оцінки.

Клінічні дослідження ЛЗ є основою доказової фармакотерапії. Клінічне дослідження - будь-яке дослідження ЛЗ, що проводиться для отримання доказів його безпеки та ефективності за участю людей як суб'єктів, спрямоване на виявлення або підтвердження фармакологічного ефекту, небажаних реакцій, вивчення фармакокінетики. Проте на початок клінічних випробувань потенційне ЛЗ проходить складний етап доклінічних досліджень.

Доклінічні дослідження

Незалежно від джерела отримання дослідження біологічно активної речовини (БАВ) полягає у визначенні її фармакодинаміки, фармакокінетики, токсичності та безпеки.

Для визначення активності та селективності дії речовини використовують різні скринінгові випробування, що проводяться порівняно з еталонним препаратом. Вибір і кількість тестів залежить від завдань дослідження. Так, для вивчення потенційних антигіпертензивних ЛЗ, що діють імовірно як антагоністи а-адренорецепторів судин, вивчають in vitro зв'язування з цими рецепторами. Далі вивчають антигіпертензивну активність сполуки на моделях експериментальної артеріальної гіпертензії на тваринах, а також можливі побічні ефекти. В результаті цих досліджень може виникнути необхідність хімічної модифікації молекул речовини для досягнення бажаних фармакокінетичних або фармакодинамічних властивостей.

Далі проводять токсикологічне дослідження найбільш активних сполук (визначення гострої, субхронічної та хронічної токсичності), їх канцерогенних властивостей. Визначення репродуктивної токсичності проводять у три фази: вивчення загального впливу на фертильність та репродуктивні властивості організму; можливих мутагенних, тератогенних властивостей ЛЗ та ембріотоксичності, а також впливу на імплантацію та ембріогенез; тривалі дослідження на пери-і постнатальний розвиток. Можливості визначення токсичних властивостей ЛЗ обмежені і дорогі. При цьому слід враховувати, що отримані відомості не можна повністю екстраполювати на людину, а рідкісні побічні ефекти зазвичай виявляють лише на етапі клінічних випробувань. В даний час як альтернативу експериментальній доклінічній оцінці безпеки і токсичності ЛЗ на тваринах іноді використовують культури клітин (мікросоми, гепатоцити або зразки тканин).

Заключна задача доклінічних досліджень - вибір способу виробництва препарату, що досліджується (наприклад, хімічний синтез, генна інженерія). Обов'язковим компонентом доклінічної розробки ЛЗ є розробка лікарської форми та оцінка її стабільності, а також аналітичних методів контролю.

Клінічні дослідження

Найбільше вплив клінічної фармакології на процес створення нових ЛЗ проявляється під час проведення клінічних досліджень. Багато результатів фармакологічних досліджень на тваринах раніше автоматично переносили на людину. Потім, коли всіма було усвідомлено необхідність проведення досліджень на людині, клінічні випробування зазвичай проводили на пацієнтах без їхньої згоди. Відомі випадки проведення явно небезпечних досліджень над соціально незахищеними особами (ув'язненими, душевнохворими тощо). Потрібно тривалий час, щоб порівняльний дизайн дослідження (наявність «дослідної» групи та групи порівняння) став загальноприйнятим. Ймовірно, саме помилки у плануванні досліджень та аналізі їх результатів, а часом фальсифікації останніх стали причиною низки гуманітарних катастроф, пов'язаних з випуском токсичних препаратів, наприклад, розчину сульфаніламіду в етиленгліколі (1937), а також талідоміду (1961), який призначали як засоби на ранніх термінах вагітності. У цей час лікарі не знали про здатність талідоміду гальмувати ангіогенез, що призвело до народження більше 10000 дітей із фокомелією (вродженою аномалією нижніх кінцівок). У 1962 році талідомід був заборонений для медичного застосування. У 1998 р. талідомід отримав схвалення американської FDA (Федеральна Комісія з харчових продуктів та лікарських препаратів, Food and Drug Administration) для використання при лікуванні лепри, в даний час проводять його клінічні випробування для терапії множинної рефрактерної мієломи та гліоми. Першою державною організацією, що регулює питання клінічних випробувань, стала американська FDA, яка запропонувала 1977р. концепцію якісної клінічної практики (Good Clinical Practice, GCP) Найважливішим документом, визначальним правничий та обов'язки учасників клінічних досліджень, стала Гельсінкська Декларація Всесвітньої медичної асоціації (1968). Після численних доопрацювань з'явився підсумковий документ - Посібник з якісної клінічної практики (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Положення ICH GCP узгоджуються з вимогами до проведення клінічних випробувань ЛЗ у РФ і відображені у Федеральному Законі «Про лікарські засоби» (№86-ФЗ від 22.06.98 із змінами від 02.01.2000). Інший офіційний документ, що регламентує проведення клінічних випробувань у РФ, галузевий стандарт «Правила проведення якісних клінічних випробувань у Російській Федерації».

Відповідно до цих документів, під якісною клінічною практикою розуміють «стандарт планування, виконання, моніторингу, аудиту та документального оформлення клінічних випробувань, а також обробки та подання їх результатів; стандарт, який служить для суспільства гарантією достовірності та точності отриманих даних та поданих результатів, а також захищеності прав, здоров'я та анонімності суб'єктів дослідження».

Виконання принципів якісної клінічної практики забезпечує дотримання наступних основних умов: участь кваліфікованих дослідників, розподіл обов'язків між учасниками дослідження, науковий підхід до планування дослідження, реєстрації даних та аналізу результатів.

Виконання клінічних випробувань на всіх його етапах піддається багатосторонньому контролю з боку замовника дослідження, аудиту, органів державного контролю та незалежного етичного комітету, а вся діяльність у цілому здійснюється відповідно до принципів Гельсінської Декларації.

При проведенні клінічних випробувань на людях дослідник вирішує три основні завдання:

1. Встановити, наскільки фармакологічні ефекти, виявлені в експериментах на тваринах, відповідають даним, які можуть бути отримані при використанні ЛЗ у людини;

2. Показати, що застосування ЛЗ має значну терапевтичну дію;

3. Довести, що нове ЛЗ досить безпечне для застосування у людей.

Етичні та правові норми клінічних досліджень. Гарантії прав пацієнтів та дотримання етичних норм – складна проблема клінічних випробувань. Вони регламентовані переліченими вище документами, гарантом дотримання прав пацієнтів служить Комітет з етики, схвалення якого необхідно отримати до початку клінічних випробувань. Основне завдання Комітету – захист прав та здоров'я піддослідних, а також гарантія їхньої безпеки. Етичний комітет розглядає інформацію про препарат, оцінює структуру протоколу клінічних випробувань, зміст поінформованої згоди та біографії дослідників з подальшою оцінкою потенційного ризику для пацієнтів та дотримання їх гарантій та прав.

Пацієнт може брати участь у клінічних випробуваннях лише за повної та свідомої добровільної згоди. Кожного пацієнта необхідно повністю проінформувати про можливі наслідки його участі у конкретному клінічному випробуванні. Він підписує поінформовану письмову згоду, де викладено цілі дослідження, його переваги для пацієнта у разі його участі у дослідженні, небажані побічні реакції, пов'язані з досліджуваним препаратом, забезпечення випробуваного необхідною медичною допомогою у разі виявлення в ході випробування, інформація про страхування. Важлива сторона захисту прав пацієнта – дотримання конфіденційності.

Учасники клінічного дослідження. Перша ланка клінічних випробувань - розробник ЛЗ чи спонсор (зазвичай фармацевтична компанія), друга - медичний заклад, з урахуванням якого проводять випробування, третє пацієнт. Сполучною ланкою між замовником і медичною установою можуть виступати контрактно-дослідні організації, які беруть на себе завдання та обов'язки спонсора та здійснюють контроль за цим дослідженням.

Проведення клінічних досліджень. Надійність результатів клінічних випробувань повністю залежить від ретельності їхнього планування, проведення та аналізу. Будь-яке клінічне випробування слід проводити за строго певним планом (протоколом дослідження), ідентичним для всіх медичних центрів, що беруть у ньому участь.

Протокол дослідження включає опис мети та дизайну дослідження, критеріїв включення (і виключення) у випробування та оцінки ефективності та безпеки проведеного лікування, методів лікування суб'єктів дослідження, а також методів та термінів оцінки, реєстрації та статистичної обробки показників ефективності та безпеки.

Цілі випробування мають бути точно сформульовані. При випробуванні лікарського препарату це зазвичай відповідь на запитання: «Наскільки ефективний даний терапевтичний підхід за певних умов у порівнянні з іншими терапевтичними методами або відсутністю терапії взагалі?», а також оцінка коефіцієнта користь/ризик (принаймні з реєстрації частоти побічних реакцій) . У деяких випадках ціль більш вузька, наприклад визначення оптимального режиму дозування препарату. Незалежно від мети, необхідно чітко сформулювати, який кінцевий результат буде визначено кількісно.

Правила ICH GCP не допускають використання матеріальних стимулів для залучення хворих до участі в дослідженні (за винятком здорових добровольців, які залучаються для дослідження фармакокінетики або біоеквівалентності ЛЗ). Хворий має відповідати критеріям виключення.

Зазвичай до участі в дослідженнях не допускають вагітних, які годують груддю, хворих з тяжкими порушеннями функцій печінки та нирок, обтяженим алергологічним анамнезом. Неприпустимо включення до дослідження недієздатних пацієнтів без згоди піклувальників, а також військовослужбовців, ув'язнених.

Клінічні випробування на неповнолітніх пацієнтах проводять лише у випадках, коли досліджуваний препарат призначений виключно для лікування дитячих хвороб або дослідження проводять для отримання інформації про оптимальне дозування для дітей. Необхідні попередні дослідження даного ЛЗ у дорослих або повнолітніх з аналогічним захворюванням, результати яких є основою для планування досліджень у дітей. При дослідженні фармакокінетичних параметрів ЛЗ слід пам'ятати, що у міру зростання функціональні показники дитячого організму швидко змінюються.

У дослідження слід включати хворих із чітко верифікованим діагнозом і виключати хворих, які не відповідають певним заздалегідь критеріям постановки діагнозу.

Зазвичай з дослідження виключають пацієнтів з певним ризиком побічних реакцій, наприклад хворих на бронхіальну астму при випробуванні нових (З-адреноблокаторів, виразковій хворобі - нових НПЗЗ).

З певними проблемами пов'язано вивчення дії ЛЗ у пацієнтів похилого віку у зв'язку з наявністю у них супутніх захворювань, які потребують фармакотерапії. При цьому може виникати взаємодія лікарських засобів. Слід враховувати, що побічні ефекти у хворих похилого віку можуть виникнути раніше і при застосуванні менших доз, ніж у хворих середнього віку (наприклад, лише після широкого застосування НПЗЗ беноксапрофену було виявлено, що він токсичний для хворих похилого віку в дозах, щодо безпечних для молодших). ).

У протоколі дослідження для кожної групи піддослідних повинні бути представлені відомості про препарати, дози, шляхи та способи запровадження, періоди лікування, препарати, застосування яких дозволено (включаючи невідкладну терапію) або виключено протоколом.

У розділі протоколу «Оцінка ефективності» необхідно перерахувати критерії оцінки ефективності, методи та терміни її показників. Наприклад, при випробуванні нового антигіпертензивного препарату у хворих з артеріальною гіпертензією як критерії ефективності (крім динаміки клінічних симптомів) використовують 24-годинне моніторування АТ, вимірювання систолічного та діастолічного тиску в положенні хворого лежачи і сидячи, при цьому ефективним вважають середній діастолічний тиск сидячи менше 90 мм рт. ст. або зниження цього показника на 10 мм рт. ст. і більше після закінчення лікування, порівняно з вихідними цифрами.

Безпеку ЛС оцінюють протягом усього дослідження шляхом аналізу фізикальних даних, анамнезу, проведення функціональних проб, ЕКГ, лабораторних аналізів, вимірювання фармакокінетичних параметрів, реєстрації супутньої терапії, а також побічних ефектів. Інформацію про всі побічні реакції, зазначені під час дослідження, слід внести до індивідуальної реєстраційної карти та карти про побічне явище. Побічні явища - будь-яка небажана зміна стану хворого, відмінна від стану перед початком лікування, пов'язана або не пов'язана з препаратом, що вивчається, або будь-яким іншим препаратом, що використовується в супутній медикаментозній терапії.

Статистична обробка даних клінічного дослідження необхідна, оскільки зазвичай вивчають в повному обсязі об'єкти цікавої сукупності, а проводять випадковий відбір варіантів. Призначені на вирішення цієї статистичної завдання методи називають методами рандомізації, тобто розподіл випробуваних на дослідну і контрольну групи випадковим чином. Процес рандомізації, тривалість лікування, послідовності періодів лікування та критерії припинення випробування відображають у дизайні дослідження. З проблемою рандомізації тісно пов'язана проблема сліпоти дослідження. Мета сліпого методу - усунення можливості впливу (усвідомленого або випадкового) лікаря, дослідника, пацієнта на результати. Ідеально випробування з використанням подвійного сліпого методу, коли пацієнт, ні лікар не знають, яке лікування отримує пацієнт. Для виключення суб'єктивного фактора, що впливає на лікування, при проведенні клінічних випробувань використовують плацебо («пустушку»), що дозволяє розмежувати власне фармакодинамічні та сугестивні ефекти препарату, відрізнити ефект ЛС від спонтанних ремісій протягом захворювання та впливу зовнішніх факторів, уникнути отримання помилково-негативних висновків. наприклад, рівна ефективність досліджуваного препарату та плацебо може бути пов'язана із застосуванням недостатньо чутливого методу оцінки ефекту або низькою дозою ЛЗ).

Індивідуальна реєстраційна карта служить сполучною інформаційною ланкою між дослідником та замовником випробування та включає наступні обов'язкові розділи: скринінг, критерії включення/виключення, повізитні блоки, призначення досліджуваного препарату, попередня та супутня терапія, реєстрація небажаних лікарських реакцій.

Фази клінічного дослідження. Клінічні дослідження ЛЗ проводять у закладах охорони здоров'я, які мають ліцензії на їх проведення. Фахівці, які беруть участь у клінічних випробуваннях, мають пройти спеціальну підготовку за правилами проведення якісних клінічних випробувань. Контроль за проведенням випробувань здійснює Департамент державного контролю ЛЗ та медичної техніки.

Послідовність вивчення ЛЗ поділяють на чотири фази (табл. 9-1).

Таблиця 9-1. Фази клінічних досліджень

Фаза I – початковий етап клінічних досліджень, пошуковий та особливо ретельно контрольований. Зазвичай у цій фазі беруть участь 20-50 здорових добровольців. Мета І фази – визначення переносимості препарату, його безпеки при короткочасному застосуванні, передбачуваної ефективності, фармакологічних ефектів та фармакокінетики, а також отримання інформації про максимальну безпечну дозу. Досліджувану сполуку призначають у низьких дозах із поступовим їх підвищенням до прояву ознак токсичної дії. Початкову токсичну дозу визначають у доклінічних дослідженнях, у людини вона становить Ую експериментальною. Виробляють обов'язковий моніторинг концентрації препарату в крові із визначенням безпечного діапазону, виявляють невідомі метаболіти. Реєструють побічні дії, досліджують функціональний стан органів, біохімічні та гематологічні показники. До початку випробування проводять ретельне клініко-лабораторне обстеження добровольців для виключення гострих та хронічних захворювань. У разі неможливості випробування препарату на здорових людях (наприклад, цитотоксичних препаратів, 1С проти СНІДу) дослідження проводять на хворих.

Фаза II - ключова, тому що отримані відомості визначають доцільність продовження дослідження нового ЛЗ на більшій кількості хворих. Ціль її - доказ клінічної ефективності J1C при випробуванні на певній групі пацієнтів, встановлення оптимального режиму дозування, подальше вивчення безпеки препарату на великій кількості пацієнтів, а також вивчення лікарської взаємодії. Порівнюють ефективність та безпеку досліджуваного препарату з еталонним та плацебо. Зазвичай ця фаза продовжується близько 2 років.

Фаза III – повномасштабні, розширені багатоцентрові клінічні випробування препарату порівняно з плацебо чи еталонними ЛЗ. Зазвичай проводять кілька контрольованих досліджень різних країнахза єдиним протоколом клінічних випробувань. Отримані відомості уточнюють ефективність лікарського препарату у хворих з урахуванням супутніх захворювань, віку, статі, лікарської взаємодії, а також показання до застосування та режим дозування. При необхідності вивчають показники фармакокінетики при різних патологічних станах (якщо вони були вивчені у II фазі). Після завершення цієї фази фармакологічний засібнабуває статусу ЛЗ після проходження реєстрації (процесу послідовних експертних та адміністративно-правових дій) із занесенням до Державного реєстру та присвоєнням йому реєстраційного номера. Необхідні для реєстрації нового ЛЗ документи розглядаються Департаментом Державного контролю лікарських засобів та медичної техніки та надсилаються для експертизи до спеціалізованих комісій Фармакологічного та Фармакопейного комітетів. Комісії можуть рекомендувати фірмі-виробнику проведення додаткових клінічних досліджень, у тому числі біоеквівалентності (для генеричних препаратів). За позитивної експертної оцінки поданих документів комісії рекомендують Департаменту реєстрацію ЛЗ, після якої препарат надходить на фармацевтичний ринок.

Фаза IV та постмаркетингові дослідження. Мета IV фази – уточнення особливостей дії ЛЗ, додаткова оцінка його ефективності та безпеки у великої кількості пацієнтів. Розширені післяреєстраційні клінічні дослідження характеризуються широким застосуваннямнового лікарського препарату у медичній практиці. Їхнє призначення - виявити раніше невідомі, особливо рідкісні побічні ефекти. Отримані дані можуть бути підставою для внесення відповідних змін до інструкції щодо застосування препарату.

Доказова медицина

Запропонована на початку 90-х років концепція доказової медицини, або медицини, заснованої на доказах (evidence-based medicine), має на увазі сумлінне, точне та осмислене використання кращих результатів клінічних досліджень для вибору лікування конкретного хворого. Подібний підхід дозволяє зменшити кількість лікарських помилок, полегшити процес ухвалення рішення для практичних лікарів, адміністрації лікувальних закладів та юристів, а також знизити витрати на охорону здоров'я. Концепція доказової медицини пропонує методи коректної екстраполяції даних рандомізованих клінічних досліджень на вирішення практичних питань, що з лікуванням конкретного хворого. У цьому доказова медицина - концепція чи спосіб прийняття рішень, вона претендує, щоб її висновки повністю визначали вибір ЛЗ та інші аспекти лікувальної роботи.

Доказова медицина покликана вирішувати такі важливі питання:

Чи можна довіряти результатам клінічного дослідження?

Якими є ці результати, наскільки вони важливі?

Чи можна використовувати ці результати для прийняття рішень під час лікування конкретних хворих?

рівні (класи) доказовості. Зручним механізмом, що дозволяє фахівцеві оцінити якість будь-якого клінічного дослідження та достовірність отриманих даних, є запропонована на початку 90-х років рейтингова система оцінки клінічних досліджень. Зазвичай виділяють від 3 до 7 рівнів доказовості, при цьому зі зростанням порядкового номера рівня якість клінічного дослідження знижується, а результати є менш достовірними або мають лише орієнтовне значення. Рекомендації з досліджень різного рівня прийнято позначати латинськими літерами А, В, З, D.

Рівень I (А) – добре розроблені, великі, рандомізовані, подвійні сліпі, плацебоконтрольовані дослідження. До цього ж рівня доказовості прийнято відносити дані, отримані в результаті мета-аналізу кількох рандомізованих контрольованих досліджень.

Рівень II (В) – невеликі рандомізовані та контрольовані дослідження (якщо статистично коректні результати не отримані через малу кількість хворих, включених у дослідження).

Рівень III (С) – дослідження «випадок-контроль», або когортні дослідження (іноді їх відносять до рівня II).

Рівень IV (D) - відомості, що містяться у звітах експертних груп або консенсусах спеціалістів (іноді їх належать до рівня III).

«Кінцеві точки» у клінічних дослідженнях. Для оцінки ефективності нового J1C за результатами клінічних досліджень можуть бути використані первинні, вторинні та третинні «кінцеві точки». Ці основні показники оцінюють у контрольованих порівняльних дослідженнях за результатами лікування принаймні у двох групах: основний (хворі отримують новий спосіб лікування або новий препарат) та групі порівняння (хворі не отримують препарат, що вивчається, або приймають відомий препарат порівняння). Наприклад, при дослідженні ефективності лікування та профілактики ішемічної хвороби серця (ІХС) виділяють такі «кінцеві точки».

Первинні – основні показники, пов'язані з можливістю збільшення тривалості життя хворого. У клінічних дослідженнях до них відносять зниження загальної смертності, смертності від серцево-судинних захворювань, зокрема, інфаркту міокарда та інсульту.

Вторинні показники - відображають покращення якості життя або внаслідок зниження захворюваності, або полегшення симптомів захворювання (наприклад, зменшення частоти нападів стенокардії, збільшення толерантності до фізичного навантаження).

Третичні – показники, пов'язані з можливістю профілактики захворювання (наприклад, у хворих на ІХС – стабілізація АТ, нормалізація вмісту глюкози в крові, зниження концентрації загального холестерину, ЛПНГ тощо).

Мета-аналіз - метод пошуку, оцінки та об'єднання результатів кількох контрольованих досліджень. В результаті мета-аналізу можна встановити позитивні чи небажані ефекти лікування, які не можуть бути виявлені в окремих клінічних дослідженнях. Необхідно, щоб включені до мета-аналізу дослідження були ретельно рандомізовані, їх результати опубліковані з докладним протоколом дослідження, зазначенням критеріїв відбору та оцінки, вибору кінцевих точок. Наприклад, у двох мета-аналізах встановлено сприятливу дію лідокаїну при аритмії у хворих з інфарктом міокарда, а в одному – збільшення кількості смертельних випадків, що є найважливішим показником для оцінки дії цього препарату.

Значення доказової медицини у клінічній практиці. В даний час концепцію доказової медицини широко використовують при вирішенні питання про вибір ЛЗ у конкретних клінічних ситуаціях. Сучасні посібники з клінічної практиці, пропонуючи ті чи інші рекомендації, забезпечують їх рейтингом доказовості. Існує також міжнародна Кокранівська ініціатива (Бібліотека Кокрана), яка об'єднує та систематизує всі накопичені в цій галузі відомості. При виборі ЛЗ поряд з рекомендаціями лікарського формуляру використовують міжнародні або національні посібники з клінічної практиці, тобто систематично розроблені документи, призначені для полегшення практикуючого лікаря, юриста та пацієнта прийняття рішень у певних клінічних ситуаціях. Проте дослідження, проведені у Великій Британії, показали, що лікарі загальної практикидалеко не завжди схильні застосовувати національні рекомендації у своїй роботі. Крім того, створення точних систем рекомендацій викликає критику з боку фахівців, які вважають, що їхнє застосування обмежує свободу клінічного мислення. З іншого боку, використання подібних посібників стимулювало відмову від рутинних та недостатньо ефективних методівдіагностики та лікування та в кінцевому рахунку підвищило рівень медичної допомогихворим.

На закінчення слід зазначити, що результати сучасних клінічних досліджень не можна визнати остаточними та абсолютно надійними. Очевидно, що еволюційні стрибки у вивченні нових ЛЗ відбувалися і відбуватимуться, що призводить і призводитиме до принципово нових клініко-фармакологічних уявлень, а отже, і до нових методичних підходів до вивчення препаратів при проведенні клінічних випробувань.

ОСНОВИРАЦІОНАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

Фармакотерапія – один з основних методів консервативного лікування. Сучасна фармакотерапія являє собою напрямок клінічної медицини, що швидко розвивається, і розробляє наукову систему застосування ЛЗ. Фармакотерапія базується в основному на клінічної діагностикита клінічної фармакології. Наукові принципи сучасної фармакотерапії формуються на основі фармакології, патологічної фізіології, біохімії та клінічних дисциплін. Динаміка симптомів захворювання в процесі фармакотерапії може бути критерієм клінічної оцінки якості та ступеня фармакологічного ефекту, що досягається.

Основні засади фармакотерапії

Фармакотерапія має бути ефективною, тобто забезпечувати у певних клінічних ситуаціях успішне вирішення поставлених завдань лікування. Стратегічні цілі фармакотерапії можуть бути різними: лікування (у традиційному розумінні), уповільнення розвитку або усунення загострення, профілактика розвитку захворювання (і його ускладнень) або усунення тяжких або прогностично несприятливих симптомів. При хронічних захворюваннях медична наука визначила основною метою лікування хворих контроль над захворюванням за хорошої якості життя (тобто суб'єктивно хороший стан хворого, фізичної рухливості, відсутності болю та дискомфорту, здатності обслуговувати самого себе, соціальної активності).

Один з основних принципів сучасної фармакотерапії, що проводиться високоактивними, що діють різні функції організму ЛС, - безпеку лікування.

Принцип мінімізації фармакотерапії передбачає використання для досягнення лікувального ефекту мінімальної кількості ЛЗ, тобто обмеження фармакотерапії лише тією кількістю та такою тривалістю застосування ЛЗ, без яких лікування або неможливе (недостатньо ефективно), або вимагає застосування більш «небезпечних», ніж фармакотерапія, методів. лікування. Цей принцип має на увазі відмову від необґрунтованої поліпрагмазії та політерапії. Виконання цього принципу сприяє вірна оцінка можливості часткової заміни фармакотерапії іншими методами лікування (наприклад, бальнео-, клімато-, психо-, фізіотерапією тощо).

Принцип раціональності передбачає оптимальне співвідношення ефективності та безпеки фармакотерапії, завдяки якому забезпечується максимально можливий терапевтичний ефект за найменшого ризику розвитку небажаних ефектів. При показаннях до поєднаного застосування кількох ЛЗ принцип раціональності передбачає проведення лікарської оцінки порівняльної значущості ефективності та безпеки для обмеження кількості препаратів, що призначаються. Оцінюють також можливі протипоказаннядо фармакотерапії, у тому числі відсутність діагнозу (наприклад, біль у животі) та несумісність лікарських та нелікарських способів лікування (наприклад, дефібриляція з приводу аритмії серця після попереднього застосування серцевих глікозидів). У деяких випадках неясність діагнозу, навпаки, може бути показанням до фармакотерапії для діагностики exjuvantibus. Принцип економної фармакотерапії застосовують у випадках, коли можливість етіотропної або патогенетичної терапії виключає (або мінімізує) необхідність застосування симптоматичних засобів або ЛЗ, що діють на другорядні ланки патогенезу.

Контрольованість фармакотерапії передбачає безперервний лікарський аналіз та оцінку як очікуваних, так і непередбачених результатів застосування ЛЗ. Це дозволяє своєчасно внести корективи до обраної тактики лікування (зміна дози, шляхи введення ЛЗ, заміна малоефективного та/або викликаного побічних ефектів препарату іншим тощо). Дотримання цього принципу ґрунтується на використанні об'єктивних критеріїв та методів оцінки якості та ступеня терапевтичного ефекту, а також раннього виявлення небажаних та побічних дій ЛЗ. Принцип індивідуалізації фармакотерапії здійснимо який завжди, тому розробка наукових передумов для її затвердження - одне з основних завдань клінічної фармакології. Практичне здійснення принципу індивідуалізації фармакотерапії характеризує вищий рівень володіння методом фармакотерапії. Воно залежить від кваліфікації спеціаліста, забезпечення його повною та достовірною інформацією про дію ЛЗ, а також наявності сучасних методівконтролю функціонального стану органів та систем, а також дії ЛЗ.

Види фармакотерапії

Виділяють такі різновиди фармакотерапії:

1. Етіотропна (усунення причин захворювання).

2. Патогенетична (що впливає механізм розвитку захворювання).

3. Замісна (компенсація нестачі в організмі життєво важливих речовин).

4. Симптоматична (усунення окремих синдромів чи симптомів захворювання).

5. Загальнозміцнююча (відновлення порушених ланок адаптаційної системи організму).

6. Профілактична (попередження розвитку гострого процесу чи загострення хронічного).

При гострому захворюванні найчастіше лікування починають з етіотропної чи патогенетичної фармакотерапії. При загостренні хронічних захворювань вибір виду фармакотерапії залежить від характеру, тяжкості та локалізації патологічного процесу, віку та статі хворого, стану його компенсаторних систем, у більшості випадків лікування включає всі види фармакотерапії.

Успіхи фармакотерапії останніх років тісно пов'язані з розвитком принципів та технологій доказової медицини (див. розділ «Клінічні дослідження лікарських засобів. Доказова медицина»). Результати цих досліджень (рівень доказовості А) сприяють впровадженню в клінічну практику нових технологій, спрямованих на уповільнення розвитку захворювання та віддалення важких та летальних ускладнень (наприклад, застосування Р-адреноблокаторів та спіронолактону при хронічній серцевій недостатності, інгаляційних глюкокортикоїдів при бронхіальній інгібіторів АПФпри цукровому діабетіі т.д.). Були розширені також обґрунтовані доказовою медициною показання до тривалого і навіть довічного застосування ЛЗ.

Зв'язок між клінічною фармакологією та фармакотерапією настільки тісний, що часом важко провести між ними межу. Обидві базуються на загальних принципах, мають спільні цілі та завдання, а саме: проведення ефективної, грамотної, безпечної, раціональної, індивідуалізованої та економної терапії. Відмінність полягає в тому, що фармакотерапія визначає стратегію та мету лікування, а клінічна фармакологія забезпечує тактику та технологію досягнення цієї мети.

Цілі та завдання раціональної фармакотерапії

Раціональна фармакотерапія конкретного хворого включає вирішення наступних завдань:

Визначення показань до фармакотерапії та її мети;

Вибір ЛЗ або комбінації ЛЗ;

Вибір шляхів та способів введення, а також форм випуску ЛЗ;

Визначення індивідуальної дози та режиму дозування ЛЗ;

Корекція режимів дозування ЛЗ у процесі лікування;

Вибір критеріїв, методів, засобів та термінів контролю фармакотерапії;

Обґрунтування термінів та тривалості фармакотерапії;

Визначення показань та технології скасування ЛЗ.

З чого потрібно розпочинати проведення фармакотерапії?

Перед початком фармакотерапії слід визначити необхідність проведення.

Якщо втручання протягом захворювання необхідно, препарат можна призначити за умови, що ймовірність його терапевтичного ефекту більша за ймовірність небажаних наслідків його застосування.

Фармакотерапія не показана, якщо захворювання не змінює якості життя хворого, прогнозований її результат не залежить від застосування ЛЗ, а також якщо нелікарські способи лікування ефективні та безпечні, більш переважні або неминучі (наприклад, необхідність екстреної хірургічної операції).

Принцип раціональності лежить в основі побудови тактики фармакотерапії у конкретній клінічній ситуації, аналіз якої дозволяє обґрунтувати вибір найбільш адекватних ЛЗ, їх лікарських форм, доз та шляхів введення та (імовірно) тривалості застосування. Остання залежить від передбачуваного перебігу захворювання, фармакологічного ефекту, ймовірності формування лікарської залежності.

Цілі та завдання фармакотерапії значною мірою залежать від її виду і можуть відрізнятися при етіотропному та патогенетичному лікуванні.

Наприклад, мета та завдання симптоматичної фармакотерапії у гострій ситуації, як правило, однакові – ослаблення тяжких симптомів, усунення болю, зниження температури тіла тощо.

При патогенетичній терапії залежно від перебігу захворювання (гостре, підгостре або хронічне) завдання фармакотерапії можуть суттєво відрізнятися та визначати різні технології застосування ЛЗ. Так, завдання фармакотерапії при гіпертонічному кризі - швидке усунення його симптомів та зниження ймовірності розвитку ускладнень під контролем клінічних симптомів та зниження АТ до необхідних показників. Тому ЛЗ або поєднання ЛЗ застосовують у технології «фармакологічного тесту» (див. нижче). При вираженій та стійкій артеріальній гіпертензії може бути проведене ступінчасте зниження артеріального тиску, і найближчою метою патогенетичної терапії буде усунення симптомів захворювання, а стратегічною – продовження життя хворого, забезпечення якості життя, зменшення ризику розвитку ускладнень. Під час патогенетичної терапії використовують різноманітні технології забезпечення індивідуалізованої фармакотерапії.

Етапи раціональної фармакотерапії

Завдання фармакотерапії вирішують у кілька етапів.

На першому етапі вибір ЛЗ зазвичай здійснюють по основному захворюванню (синдрому). Цей етап включає визначення мети та завдань лікування конкретного хворого, враховуючи характер та тяжкість захворювання, загальні принципи його лікування, можливі ускладнення попередньої терапії. Беруть до уваги прогноз захворювання та особливості його прояву у конкретного хворого. Дуже важливе для ефективності та безпеки фармакотерапії визначення ступеня функціональних порушень в організмі та бажаного рівня їх відновлення.

Наприклад, при гіпертонічному кризі у хворого з раніше нормальними показниками АТ бажаний ефект – нормалізація АТ протягом 30-60 хв, а у хворого зі стабільною артеріальною гіпертензією – зниження АТ до показників, до яких він адаптований. При виведенні хворого з гострого набряку легенів може бути поставлене завдання досягнення необхідної діуретичної дії (1л сечі протягом 1 години).

При лікуванні захворювань підгострої та хронічної течії бажаний результат може бути різним на різних етапах терапії.

Складніше вибір параметрів контролю під час проведення терапії «метаболічного» типу. У цих випадках оцінку дії ЛЗ можна проводити опосередковано із застосуванням методик доказової медицини або мета-аналізу. Наприклад, щоб довести ефективність застосування триметазидину при лікуванні ІХС, було необхідно проведення багатоцентрового проспективного дослідження та оцінити доцільність його призначення, показавши зниження частоти ускладнень ІХС у групі дослідження порівняно з контрольною групою.

На першому етапі, виходячи з особливостей перебігу захворювання (синдрому) та ступеня функціональних порушень, визначають основні патофізіологічні ланки, передбачувані мішені та механізми дії ЛЗ, тобто спектр необхідних фармакодинамічних ефектів ЛЗ у конкретного хворого. Також визначають бажані (або необхідні) фармакокінетичні параметри ЛЗ та необхідну лікарську форму. Таким чином отримують модель оптимального лікарського препарату для конкретного хворого.

Другий етап включає вибір фармакологічної групи або груп ЛЗ з урахуванням їх механізму дії та фармакологічних властивостей. Вибір конкретного ЛЗ залежить від механізму його дії, біодоступності, розподілу у тканинах та елімінації, а також наявності необхідних лікарських форм.

Третій етап - вибір конкретного ЛЗ, визначення його дози, кратності введення та методів контролю за його ефективністю та безпекою. Вибране ЛЗ має відповідати «оптимальному» (або наближатися до нього).

Четвертий етап - корекція в фармакотерапії, що проводиться, внаслідок її неефективності, появи нових симптомів або ускладнень захворювання або досягнення прогнозованої стабілізації клінічного стану хворого.

При неефективності терапії необхідно призначити ЛЗ з іншим механізмом дії чи комбінації ЛЗ. Слід прогнозувати та виявляти зниження ефекту деяких ЛЗ внаслідок тахіфілаксії, індукції ферментів печінки, утворення AT до ЛС тощо. дози (наприклад, клонідину), призначення іншого ЛЗ або комбінації ЛЗ.

При стабілізації стану хворого слід або відмінити ЛЗ, або призначити його як підтримуючу терапію. При відміні деяких препаратів (наприклад, антидепресантів, протисудомних ЛЗ, клонідину, метилдопи, р-адреноблокаторів, блокаторів повільних кальцієвих каналів, блокаторів гістамінових Н2-рецепторів, системних глюкокортикоїдів) дозу слід знижувати поступово.

Фармакологічний анамнез

На 2-му та 3-му етапах фармакотерапії істотне значення для прийняття рішень має ретельно та цілеспрямовано зібраний фармакологічний анамнез. Отримані відомості дозволяють уникнути помилок (іноді непоправних) при наявності непереносимості ЛЗ, отримати уявлення про ефективність або неефективність раніше застосовуваних препаратів (а іноді про причину низької ефективності або небажані реакції, що розвивалися). Наприклад, небажані лікарські реакції, характерні для передозування теофіліну (нудота, блювання, запаморочення, тривога), при застосуванні пацієнткою теопека в дозі 300 мг були викликані тим, що хвора ретельно розжовувала таблетки та запивала їх водою, що змінило кінетику пролонгованою. до створення високої пікової концентрації теофіліну у крові.

Фармакологічний анамнез може істотно вплинути на вибір первинного ЛЗ або його початкової дози, змінити тактику лікарської терапії. Наприклад, відсутність у минулому ефекту еналаприлу в дозі 5 мг при артеріальній гіпертензії у хворого з цукровим діабетом типу 2 дозволяє припустити необхідність призначення препарату у вищій дозі. Згадка про «вислизання» діуретичного ефекту фуросеміду при тривалому застосуванні у хворого з хронічною серцевою недостатністю визначає доцільність додаткового призначення калійзберігаючого діуретика або препаратів калію. Неефективність інгаляційних глюкокортикоїдів у хворого на бронхіальну астму може бути наслідком порушення техніки проведення інгаляцій.

Вибір лікарського засобу та режиму його дозування

В останні рокиЛікування часто починають з регламентованих ЛЗ. Регламентовані препарати першого вибору при багатьох поширених захворюваннях добре відомі, їх зазвичай і призначають. Препарат першого вибору включений до державного переліку життєво важливих засобів, є у формулярі лікувального закладу і пропонується в затверджених стандартних схемах лікування для категорії хворих. Наприклад, якщо певний «оптимальний» препарат наближається за фармакодинамічними та фармакокінетичними показниками до регламентованого, останній може стати препаратом першого вибору.

3-й етап фармакотерапії складний, можливі різні варіанти вирішення його завдань. Так, при вказівці в анамнезі на непереносимість або достовірну відсутність ефекту при застосуванні регламентованого препарату вибирають інший препарат, який відповідає «оптимальному». Він також може виявитися регламентованим препаратом, однак у конкретній клінічній ситуації може виникнути потреба у виборі нестандартного препарату.

Після вибору препарату необхідно уточнити інформацію про початок та час розвитку максимальної його дії, всі фармакологічні ефекти та обов'язково співвіднести ризик розвитку небажаних ефектів із супутніми захворюваннями у конкретного хворого. Після цього вже цьому етапі іноді доводиться відмовитися від застосування обраного ЛС. Наприклад, за наявності всіх показань до застосування у хворого на нітрати, їх не призначають при супутній глаукомі або підвищенні внутрішньочерепного тиску.

Лікування зазвичай починають із регламентованої середньої дози та рекомендованого режиму прийому препарату (з урахуванням шляху введення). При визначенні індивідуальної дози препарату виходять з уявлення про його середню дозу, тобто дозу, що забезпечує терапевтичні концентрації ЛЗ в організмі за обраного шляху введення у більшості хворих. Індивідуальну дозу визначають як відхилення від середньої, необхідної конкретного випадку. Необхідність зменшення дози виникає у зв'язку з віковими змінами, при порушенні функцій органів, що беруть участь в елімінації ЛЗ, порушенні гомеостазу, зміні чутливості рецепторів в органах-мішенях, індивідуальній гіперчутливості тощо.

Препарат у дозах, що перевищують середні, призначають при зниженні біодоступності ЛЗ, низької чутливості до нього хворого, а також застосуванні препаратів, що послаблюють його ефекти (антагоністів або прискорюють біотрансформацію або виведення). Індивідуальна доза ЛС може суттєво відрізнятися від зазначеної у довідниках та посібниках. У процесі застосування ЛЗ дозу коригують.

З урахуванням призначення й у залежність від тривалості дії введеного ЛЗ визначають разову, добову, котрий іноді курсову дозу. Дози ЛЗ, для яких характерна матеріальна або функціональна кумуляція, можуть бути різними на початку лікування (початкова доза, що насичує) і при його продовженні (підтримуюча доза). Для подібних ЛЗ (наприклад, серцевих глікозидів, аміодарону) розробляють різні схеми початкового дозування, що передбачають різну швидкість ефекту в залежності від темпів насичення. При визначенні разової дози критерієм її адекватності є необхідний терапевтичний ефект у очікувані терміни дії ЛЗ після його одноразового введення.

Індивідуальний режим дозування ЛЗ слід розробляти відповідно до хронофармакології, що підвищує ефективність та безпеку фармакотерапії. Хронофармакологічною технологією, що підвищує ефективність фармакотерапії, служить превентивна хронотерапія, що враховує час початку максимального відхилення тієї чи іншої функції від нормальних значеньта фармакокінетику відповідних ЛЗ. Наприклад, призначення еналаприлу хворому з артеріальною гіпертензією за 3-4 години до «звичайного» максимального підвищення артеріального тиску сприятиме підвищенню ефективності гіпотензивної терапії. Хронофармакологічний підхід, що враховує біологічні ритми, є основою призначення всієї добової дози системних глюкокортикоїдів у першій половині дня для зниження ризику вторинної надниркової недостатності.

Режим дозування ЛЗ може бути стандартним, що відповідає інструкції до застосування. Корекцію режиму дозування проводять при особливостях перебігу захворювання, а також відповідно до результатів фармакологічного тесту. У деяких випадках використовують титрування дози, тобто повільне, ступінчасте підвищення індивідуальної дози, що переноситься, при строгому об'єктивному контролі прогнозованих небажаних реакцій і фармакодинамічних ефектів (наприклад, підбір дози p-адреноблокатора при хронічній серцевій недостатності).

Поняття про фармакологічний тест

Лікарська проба, або фармакологічний тест, – оцінка індивідуальної реакції хворого на перше застосування ЛЗ. Це важливий технологічний прийом, який використовується у фармакотерапії для індивідуалізації лікування. Проведення проби дозволяє встановити ступінь та оборотність функціональних порушень, переносимість обраного лікарського препарату та у багатьох випадках прогнозувати клінічний ефект, а також визначати режим дозування (особливо за наявності кореляції між першим ефектом препарату та подальшою його дією).

Фармакологічні тести застосовують у функціональній діагностиці, наприклад стресехокардіографію з добутаміном - для верифікації діагнозу ІХС та дослідження стану життєздатного міокарда у хворих з хронічною серцевою недостатністю, ехокардіографію з нітрогліцериновим тестом - для виявлення оборотності рестриктивної діастолічної дисфункції; ЕКГ з атропіновою пробою – для диференціальної діагностики брадикардії функціонального чи органічного походження; функція зовнішнього дихання(ФВС) з пробою з р2-адреноміметиком - для виявлення оборотності бронхіальної обструкції.

Застосування ЛЗ у гострій клінічній ситуації також можна вважати фармакологічною пробою (лікар оцінює ефективність та безпеку ЛЗ). Наприклад, при внутрішньовенне введенняфуросеміду необхідно контролювати не тільки кількість виділеної сечі, але й АТ у зв'язку з небезпекою розвитку вираженої гіпотензії.

Проведення проби включає динамічний спостереження за показниками, що відбивають функціональний стан системи, на яку впливає вибраний лікарський препарат. Дослідження спочатку проводять у стані спокою до їжі (можна при фізичному чи іншому навантаженні), а потім – після прийому лікарського препарату. Тривалість дослідження визначають фармакодинамічні, фармакокінетичні властивості препарату та стан пацієнта.

Фармакологічний тест проводять з ЛЗ, для яких характерні ефект «першої дози» та/або залежність між концентрацією в крові та силою дії. Проба нерезультативна при застосуванні JIC із тривалим латентним періодом розвитку ефекту.

Під час проведення фармакологічної проби необхідно вибрати об'єктивні та доступні методи контролю, що відповідають завданням дослідження.

Контроль ефективності та безпеки при проведенні фармакотерапії

Щоб вибрати об'єктивні та доступні методи контролю та визначити періодичність їх проведення при курсовій фармакотерапії, необхідно відповісти на такі запитання.

Які критерії, що характеризують стабілізацію стану даного хворого?

Які параметри, динаміка яких відображає ефективність та безпеку дії вибраного лікарського препарату?

Через який період після прийому препарату слід очікувати змін контрольованих параметрів?

Коли очікується максимального терапевтичного ефекту?

Коли може настати стабілізація клінічних показників?

Які критерії зниження дози або відміни лікарського засобу у зв'язку з отриманим клінічним ефектом?

Зміна яких показників може свідчити про «вислизання» ефекту терапії, що проводиться?

Динаміка яких параметрів відображає можливість виникнення побічних дій лікарського препарату?

Через який період після прийому лікарського препарату можливий розвиток прогнозованих побічних ефектів і що посилює їх прояв?

Відповіді на поставлені питання повинні бути у програмі проведення фармакотерапії у кожного хворого. Вона включає обов'язкові та факультативні методи дослідження, визначення їх періодичності та послідовності, алгоритму застосування.

У деяких випадках проведення постійного контролю за змінами основних показників на тлі лікарської терапії абсолютно необхідне, і неможливість його проведення може

послужити протипоказанням до призначення ЛЗ (наприклад, протиаритмічний препарат при складних порушеннях ритму серця за відсутності методів ЕКГ-моніторування).

При проведенні лікарської терапії хронічних захворювань, навіть якщо хворий отримує лише профілактичну терапію і перебуває у стадії ремісії, огляд слід проводити не рідше одного разу на 3 місяці.

Особливу увагу приділяють режиму дозування під час тривалої терапії ЛЗ з малою терапевтичною широтою. Тільки лікарський моніторинг дозволяє уникнути тяжких побічних реакцій.

Клінічними критеріями ефективності препарату можуть бути динаміка суб'єктивних відчуттів хворого (наприклад, болю, свербежу, спраги, якості сну, задишки) та об'єктивних ознак захворювання. Визначення об'єктивних критеріїв бажано навіть при застосуванні ЛЗ, ефект яких оцінюється переважно суб'єктивно (наприклад, анальгетиків, антидепресантів). Послаблення будь-якого симптому захворювання може супроводжуватися збільшенням функціональних можливостей хворого (наприклад, збільшенням об'єму рухів у ураженому суглобі після прийому анальгетика, зміною поведінки після застосування антидепресантів), що може бути виявлено за допомогою об'єктивних тестів.

Прихильність хворого на лікування

Прихильність хворого на лікування, або комплаентність (від англ. compliance - згода), передбачає свідому участь хворого у підборі та самоконтролі фармакотерапії. Основні фактори, що несприятливо впливають на відданість хворого на лікування, такі:

Нерозуміння хворого даних лікарем інструкцій;

Низький рівеньутворення хворого;

Літній вік;

Психічні захворювання;

Складна схема прийому ЛЗ;

Призначення одночасно великої кількості ЛЗ;

відсутність довіри хворого до лікаря;

нерегулярне відвідування лікаря;

Нерозуміння хворим на тяжкість свого стану;

Порушення пам'яті;

Поліпшення самопочуття хворого (може передчасно припинити лікування або змінити схему прийому ЛЗ);

розвиток небажаних лікарських реакцій;

Спотворена інформація про ЛЗ, отримана в аптеці, від родичів, знайомих;

Погане матеріальне становище хворого. Незадовільна відданість хворого на лікування (наприклад, самовільне відміна ЛЗ) може призвести до небажаних лікарських реакцій, аж до важких, небезпечних для життя ускладнень. Не менш небезпечною є і самовільна зміна режиму дозування JIC, а також самостійне включення до схеми лікування інших препаратів.

Що слід зробити лікарю, щоб підвищити відданість хворому на лікування?

Виразно назвати ЛЗ.

Доступно пояснити цілі прийому ЛЗ.

Вказати очікуваний час настання очікуваного ефекту.

Дати інструкції у разі пропуску чергового прийому ЛС.

Інформувати про тривалість лікування.

Пояснити, які небажані лікарські реакції можуть розвинутись.

Попередити, якщо JIC впливає на фізичну та розумову активність.

Вказати на можливу взаємодію ЛЗ з алкоголем, їжею, курінням.

Пацієнтам похилого віку та при погіршенні пам'яті слід дати письмову інструкцію про всю схему фармакотерапії. Цій же категорії хворих можна порекомендувати заздалегідь помістити ЛЗ у контейнери (баночки, коробочки, паперові або поліетиленові пакети тощо) із зазначеним часом прийому. Перспективними напрямами підвищення прихильності хворих на лікування служать розробка освітніх програм для хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет, виразкову хворобу та інші захворювання. Самоконтроль за лікуванням з використанням індивідуальних засобів контролю (пікфлуометри, глюкометри, апарати контролю АТ, ЧСС та ін.) сприяє своєчасній самокорекції лікування та своєчасному зверненню до лікаря. Аналіз представлених хворим щоденників контролю лікування сприяє підвищенню якості індивідуалізованої терапії.

Фармакотерапія невідкладних станів

Особливу складність для лікаря становить фармакотерапія невідкладних станів, коли у хворого можливий розвиток парадоксальних реакцій на лікарські препарати, що вводяться, і підвищення ризику розвитку їх побічної дії. При невідкладних станахлікарю необхідні оперативність у виборі ЛЗ та застосування його в адекватних дозах з урахуванням можливих лікарських взаємодій.

Вибір ЛЗ та його дози залежить від конкретної клінічної ситуації та динаміки основних функціональних показників хворого. Так, мета фармакотерапії гострого набряку легень – швидке усунення перевантаження лівого шлуночка; залежно від тяжкості стану хворого, патогенезу набряку, центральної та периферичної гемодинаміки можна застосувати ЛЗ з різними фармакодинамічними ефектами: ЛЗ з позитивною інотропною дією, судинорозширюючі засоби, що зменшують переднавантаження (нітрати, еналаприл), діативні ЛС, протиаритмічні ЛС. Вибране ЛС має бути водорозчинним, мати короткий Т]/2, випускатися в ампулах.

Тривала фармакотерапія

При тривалій фармакотерапії зміна стану хворого може бути пов'язана як з перебігом захворювання, так і з фармакотерапією, що проводиться. У її проведенні можливе виникнення наступних ситуацій.

Збільшення концентрації ЛЗ у крові внаслідок зміни його фармакокінетичних параметрів та/або накопичення активних метаболітів. Це зумовлює посилення фармакологічного ефекту та підвищує ймовірність розвитку побічної дії. У цьому випадку слід зменшити дозу ЛЗ або скасувати його.

Відновлення порушень регуляції функцій організму, посилення компенсаторних реакцій, що може сприяти посиленню фармакологічного ефекту за тієї ж концентрації ЛЗ у крові. І в цьому випадку слід зменшити дозу ЛЗ або скасувати його.

Зменшення клінічної ефективності лікарського препарату, пов'язане або зі зниженням його концентрації в крові, або, наприклад, зі зменшенням чутливості та/або щільності рецепторів (наприклад, ослаблення ефектів р-адреностимуляторів при бронхіальній астмі). Диференціювати причину «вислизання» ефекту ЛС та вибрати лікувальну тактику можна лише після визначення його C ss у крові: якщо вона знижена, дозу слід підвищити, а якщо вона відповідає терапевтичній, необхідна заміна препарату на інший, що має інший механізм дії.

У деяких випадках виникає необхідність проведення тривалої (іноді довічної) підтримуючої фармакотерапії.

Якщо ЛЗ служить засобом замісної терапії (наприклад, препарат інсуліну при цукровому діабеті І типу).

При формуванні лікарськозалежного перебігу захворювання із загрозою летального результату при відміні препарату (наприклад, глюкокортикоїди при гормонозалежному варіанті бронхіальної астми).

При корекції стійких функціональних порушень, що суттєво впливають на якість життя хворого та прогноз захворювання (наприклад, застосування інгібіторів АПФ при хронічній серцевій недостатності).

Помилки в оцінці дії лікарських засобів

Помилки при оцінці дії препарату найчастіше пов'язані з тим, що лікар не враховує, що зміни стану хворого, що розвиваються, очікувані від дії ЛЗ, не завжди є наслідком його фармакологічної дії. Вони можуть бути викликані наступними факторами:

Психотерапевтичною дією (аналогічний ефекту плацебо);

Ефектом, спричиненим іншим ЛЗ (наприклад, зникнення шлуночкових екстрасистол при застосуванні антиангінального препарату, що не має протиаритмічної активності);

Мимовільним відновленням порушеної функції або ослабленням проявів патологічного процесу внаслідок одужання або припинення впливу патогенних факторів.

Адекватна оцінка зв'язку ознак поліпшення стану хворого з дією ЛЗ дозволяє своєчасно відмінити непотрібні препарати або замінити їх більш ефективними.

Своєчасне скасування ЛЗ - останній, дуже важливий етап фармакотерапії. Можливі наступні обґрунтування до скасування ЛЗ або їх комбінації.

Досягнення мети фармакотерапії, т. е. усунення патологічного процесу чи відновлення функції, порушення якої служило основою призначення лікарського препарату.

Послаблення або зникнення терапевтичного ефекту, що може бути пов'язане з особливостями фармакологічної дії препарату або формуванням незворотних змін в органах-мішенях.

Переважання протипоказань над показаннями до застосування ЛЗ у результаті розвитку патологічного процесу або зростання ступеня ризику небезпечних наслідківдії препарату. (Приватний випадок такого обґрунтування - завершення курсу прийому препаратів з регламентованою курсовою дозою або тривалістю застосування.)

Прояв токсичної або побічної дії ЛС, що виключає можливість його заміни на препарат аналогічної дії (наприклад, дигіталісна інтоксикація – абсолютне протипоказання до застосування всіх серцевих глікозидів).

Скасування ЛЗ протипоказано, якщо воно є єдиним фактором підтримки життєво важливих функцій організму або при його скасуванні можлива декомпенсація функцій, що забезпечують адаптацію хворого до навколишнього середовища.

При показаннях до відміни ЛЗ та відсутності до неї протипоказань лікар визначає необхідний темп відміни препарату з урахуванням змін в організмі, ним спричинених. Це положення стосується насамперед гормональних препаратів і препаратів, що впливають на нейромедіаторні системи (наприклад, при різкій відміні глюкокортикоїдів можливий розвиток надниркової недостатності, при раптовій відміні клонідину – важких гіпертонічних кризів).

Можливі наступні варіанти відміни ЛЗ залежно від ймовірності розвитку синдрому відміни.

Припинення застосування ЛЗ - можливе для переважної більшості препаратів при їх короткочасному застосуванні.

Поступове зниження добової дози. Тривалість цього етапу залежить від термінів, необхідних для відновлення викликаних ЛЗ функціональних змін (наприклад, підвищеної чутливості адренорецепторів при прийомі симпатолітиків або пригніченої функції кори надниркових залоз при тривалому прийомі глюкокортикоїдів).

Скасування ЛЗ «під прикриттям» іншого ЛЗ, що перешкоджає розвитку небажаних наслідків відміни (наприклад, відміна клонідину на тлі p-адреноблокаторів або інших антигіпертензивних препаратів).

Комбіноване застосування лікарських засобів

Показаннями до комплексної фармакотерапії може бути наявність у пацієнта двох і більше різних патологічних процесів, при кожному з яких необхідне лікарське лікування, або захворювання, при якому показана етіотропна, патогенетична та/або симптоматична фармакотерапія.

Цілі комбінованого застосування ЛЗ – посилення терапевтичного ефекту (при недостатній ефективності одного препарату), зниження дози препарату для ослаблення його токсичних або небажаних ефектів або нейтралізація небажаної дії основного препарату (див. розділ «Взаємодія лікарських засобів»).

Комбіноване застосування ЛЗ також проводять відповідно до вищезазначених загальних принципів фармакотерапії на підставі результатів вивчення механізмів взаємодії ЛЗ, аналізу особливостей патогенезу захворювання та його проявів у конкретного хворого, оцінки ступеня функціональних порушень, наявності супутніх захворювань, характеру перебігу захворювання та інших факторів.

ЛІКИЗАСОБИ, ПІДВИЩУЮЧІ ТОНУС ПОСУДІВ

ЛЗ, що підвищують тонус судин, поділяють такі групи.

1. ЛЗ центральної дії.

Психостимулятори.

Аналептики.

Тонізуючі препарати.

2. ЛЗ, що стимулюють периферичну нервову систему.

Стимулятори а- та (3-адренорецепторів: епінефрін, ефедрин, дефедрин.

Стимулятори переважно а-адренорецепторів: норепінефрін, фенілефрин, етафедрин, мідодрін.

Стимулятори дофамінових, а- та (3-адренорецепторів: допамін.

3. ЛЗ переважно міотропної дії: ангіотензинамід. Препарати центральної дії в даному розділі не розглянуті, оскільки підвищення тонусу судин не вважає їх основним фармакологічним ефектом.

Дата завантаження: 2015-02-06 | Перегляди: 3426 | Порушення авторських прав


| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

У березні 2017 року компанія «ЛАБМДМУ» пройшла міжнародний аудит. Перевірку її діяльності проводила відома транснаціональна компанія FormaliS, що спеціалізується на аудиторських перевірках фармацевтичних підприємств, а також компаній, які проводять доклінічні та клінічні дослідження.
Компанії FormaliS довіряють найбільші фармацевтичні фірми Європи, Азії, Північної та Латинської Америки. Сертифікат FormaliS - своєрідний знак якості, який забезпечує компанії, що пройшла аудит, хорошу репутацію в міжнародному фармацевтичному співтоваристві.
Сьогодні у студії «ЛАБМДМУ» президент компанії FormaliS Jean-Paul Eycken.

Шановний Jean-Paul, розкажіть, будь ласка, про вашу компанію. Коли її було створено? Які її компетенції та пріоритети?

Компанія FormaliS була створена у 2001 році, тобто понад 15 років тому. Наше керівництво знаходиться у Люксембурзі. Але офіси компанії FormaliS знаходяться по всьому світу - у США, Бразилії, Тайланді, країнах Європи.
Діяльність нашої компанії спрямована на контроль якості ліків, що виходять на фармацевтичний ринок. Ми не втручаємося у виробництво, а займаємось виключно контролем якості – проводимо аудит фармацевтичних компаній та тренінги.

– Вас запрошують для перевірок фармацевтичні компанії з усього світу?

Так. Але, як відомо, 90 відсотків фармацевтичного бізнесу зосереджено в Японії, США, а також у країнах Європи. Великі транснаціональні фармкомпанії, з якими працює FormaliS, можуть проводити міжнародні дослідження в будь-якій країні, наприклад, у Польщі, Канаді, Росії, США. Тож я виїжджав із аудиторськими перевірками до різних країн світу.

- А з російськими фармкомпаніями ви давно співпрацюєте?

Контрактно-дослідницька організація ЛАБМДМУ стала першою російською компанією, яка запросила мене для аудиту.
Я бував у Росії кілька разів – у Москві, у Санкт-Петербурзі, у Ростові. Проводив аудити на замовлення американських та західноєвропейських компаній-спонсорів, що ведуть міжнародні багатоцентрові клінічні дослідження, у тому числі, у російських медичних закладах. Мої аудиторські перевірки забезпечили впевненість спонсора у повній відповідності проведених досліджень законодавству та міжнародним правилам GCP, GMP та GLP.

Чи часто аудиторські перевірки замовляють контрактно-дослідницькі організації?

Не часто. Контрактно-дослідницьких організацій, які замовляють міжнародний аудит, - не більше 15 відсотків. У більшості випадків компанія FormaliS має справу з фармацевтичними та біотехнологічними компаніями, компаніями, що випускають медичні вироби, харчові добавки, які розробляють та реєструють нові продукти. Їх 85 відсотків. Спрямованість аудиту залежить від побажань клієнта. Вони знають свій продукт, бажають вивести його на світовий фармацевтичний ринок. Вони хочуть бути впевненими, що дослідження їхнього продукту достовірні, якісні. Залучається компанія, подібна до Formalis, для аудиту контрактно-дослідницької організації.
ЛАБМДМУ, як я вже сказав, взагалі перша російська організація, з якою я уклав контракт на аудиторську перевірку. І та обставина, що компанія ЛАБМДМУ замовила такий аудит, свідчить про високу компетентність її керівництва та забезпечує гарні перспективи. Проведення міжнародного аудиту закладає міцний фундамент, надійну базу у розвиток будь-якої контрактно-дослідницької організації.

- На що аудитори звертають особливу увагу під час проведення перевірки?

І замовники Компанії FormaliS, і ми, аудитори, робимо одну спільну справу – випускаємо на фармацевтичний ринок нові препарати. І від якості ліків, яким ми даємо путівку у життя, залежить здоров'я пацієнтів. Це має знати кожен аудитор. Якщо бачить небезпеку для добровольців, пацієнтів. Не лише тих, що беруть участь у клінічних дослідженнях. Я говорю про людей, які надалі лікуватимуться новими препаратами. Ми повинні перш ніж випускати ліки на ринок, зробити все, щоб переконатися в його ефективності та безпеці, достовірності проведених доклінічних та клінічних досліджень. Тому так важливо дотримання правил та законів, що регулюють обіг лікарських засобів.
Коли я перевіряю контрактно-дослідницьку організацію, клінічний центр або лабораторію, я звертаю увагу не лише на рівень професійних знань, підготовки та досвід роботи співробітників компанії, в якій проводжу аудит, а й на їхню мотивацію. Дуже важливі мотивація та емпатія. Мотивація – зробити гарну роботу. Необхідна система роботи відповідно до міжнародних стандартів. Якщо є мотивований персонал, можна досягти чудових результатів.

- А яке значення ви в цьому випадку вкладаєте у це слово?

У фармацевтичному бізнесі мотивація - це прагнення при створенні та реєстрації препарату ретельно провести всі дослідження за всіма правилами, не знехтувати жодними дрібницями, щоб переконатися в ефективності та безпеці нового препарату. У фармацевтичному бізнесі сумлінна робота за правилами – запорука безпеки пацієнтів.
- Чим відрізняється аудит, який ви проводите на замовлення спонсорів від аудиту, який ви ведете на замовлення контракно-дослідницької організації?
- Усі перевірки відрізняються одна від одної, тому що кожен аудит унікальний. Двох однакових не буває, бо у нашій справі немає шаблонів. Це від виду організації, у якій проводиться аудит. Це може бути контрактно-дослідницька організація, лікувальна установа, лабораторія. Кожна ситуація є нестандартною. Наприклад, контрактно-дослідницька організація у навіть Росії: різні регуляторні вимоги, різну мову, різні люди.

Жан-Поль, на вашу думку, на що мають звертати особливу увагу спонсори, коли обирають контрактно-дослідницьку організацію для проведення клінічних досліджень?

Насамперед треба дивитися на мотивацію співробітників компанії та рівень їхньої професійної підготовки. На те, як вони дотримуються законодавства та правил належної практики. Важливо й те, щоб компанія мала можливість дані досліджень, проведених у різних країнах, зібрати в єдину базу для узагальнення та аналізу. І ці відомості повинні бути доступні в усіх країнах звернення лікарського препарату, що готується до виходу на ринок. Ліки, які не пройшли достатньої перевірки, не повинні потрапити на фармацевтичний ринок.
Це важливо, тому що від того, якої якості ліки потрапляють на фармацевтичний ринок, залежить здоров'я мільйонів людей.

- Дуже дякую вам, Жан-Поль, за те, що ви знайшли час для інтерв'ю.

Мені було дуже приємно працювати зі співробітниками компанії ЛАБМДМУ. Вони справжні професіонали, і я отримав велике задоволення від спілкування з ними.

Схожі матеріали:

1. Чому час почав текти швидше Чому годинник йде швидко і повільно
2. Наскальні малюнки літальних апаратів
3. Рівні значень IQ та їх розшифровка Тести на IQ: як вони побудовані
4. Розкрито таємниці томських підземель Томські трущоби підземні ходи